به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، پژوهشگران نشان دادند که تنظیم دقیق فعالیتRhoA  در سلول‌های بنیادی خونساز (HSCs) می‌تواند پیری این سلول‌ها را معکوس کرده و توانایی آن‌ها برای بازسازی خون را احیا کند. این مسیر سیگنالی که نقش کلیدی در مکانوسنسینگ سلولی دارد، هنگام افزایش سن بیش‌فعال می‌شود و به‌تدریج ساختار هسته، سازمان کروماتین و ظرفیت تولید خونی را در HSCها مختل می‌کند. یافته‌های این پژوهش نشان می‌دهد که با هدف‌گیریRhoA می‌توان بسیاری از این تغییرات را به حالت جوان‌تر بازگرداند و کارآیی سلول‌های بنیادی را بهبود بخشید.

تنش هسته و نقش آن در فعال شدن RhoA

یکی از نقاط مهم این مطالعه، تأکید بر نقش تنش مکانیکی درون هسته است. تنشی که با افزایش سن بیشتر می‌شود و موجب فعال‌تر شدن RhoA می‌گردد. پژوهشگران دریافتند که هسته HSCهای پیر سفت‌تر و کشیده‌تر است و همین تغییرات فیزیکی موجب افزایش سطح RhoA-GTPمی‌شود. برخلاف تصور پیشین که پیری را حاصل تغییرات محیطی می‌دانست، این نتایج نشان داد که خودِ هسته پیر عامل راه‌انداز این اختلال است. آزمایش‌های اعمال فشار مکانیکی خارجی نیز ثابت کرد که تنش بیشتر روی هسته، افزایش قابل توجهی در فعالیت RhoA ایجاد می‌کند.

احیای ساختار هسته با مهار RhoA

پس از استفاده از ترکیب مهارکنندهRhoA  به نام Rhosin، ساختار هسته در HSCهای پیر تغییرات محسوسی نشان داد. شکل و انعطاف‌پذیری هسته که پیش‌تر تحت تأثیر پیری دچار اختلال شده بود، به الگوهای جوان‌تر نزدیک شد. سازمان کروماتین نیز بازآرایی شد. نواحی فشرده هتروکروماتینی افزایش یافت و نشانه‌های جوانی هسته مانند H3K9me2 تا حدی احیا شدند. این تغییرات نشان داد که مهار  RhoA نه‌تنها از نظر عملکردی، بلکه از نظر ساختاری نیز سلول را به وضعیت اولیه نزدیک می‌کند، حالتی که پیش از این تصور می‌شد قابل بازگشت نباشد.

بازگشت توان بازسازی خون و تولید متعادل‌تر سلول‌های خونی

تأثیر مهار RhoA تنها محدود به ظاهر هسته نبود. در آزمایش‌های پیوند سلول در موش، HSCهای پیر تیمار شده با Rhosin توانستند ساختار خونی حیوان را بهتر بازسازی کنند. تولید سلول‌های میلوئیدی و لنفوئیدی به تعادل نزدیک‌تری رسید، امری که در پیری مختل می‌شود. افزایش بیانKlf4 نیز مشاهده شد. عاملی کلیدی که در انعطاف‌پذیری سلول‌های بنیادی نقش دارد. روشن شد که مهارRhoA بخشی از مسیر بازبرنامه‌سازی جزئی را فعال می‌کند و به سلول کمک می‌کند هویت عملکردی خود را حفظ کند. پژوهش حاضر با مجموعه‌ای از تحقیقات هم‌راستا در سال‌های اخیر هم‌خوانی دارد. یافته‌های تازه درباره RhoA از درون سلول وارد ماجرا می‌شود و نشان می‌دهد که تنش هسته‌ای و پاسخ مکانیکی داخلی، قسمت مهمی از معادله پیری است. به این ترتیب، راهبردهای بیرونی (تنظیم محیط) و درونی (تنظیم مسیرهای مکانوسنسینگ) می‌توانند مکمل یکدیگر باشند و امکان طراحی رویکردهای درمانی مؤثرتر را ایجاد کنند.

پیوند نقش متابولیسم سلولی با مکانوسنسینگ در پیری HSCها

پژوهشگران در بررسی‌های تکمیلی دریافتند که تغییرات مکانیکی هسته در HSCهای پیر تنها به ساختار فیزیکی محدود نمی‌شود، بلکه با اختلالات متابولیک نیز در ارتباط است. افزایش فعالیتRhoA موجب تغییر در مسیرهای انرژی‌زای سلولی، از جمله افزایش وابستگی به گلیکولیز و کاهش کارایی میتوکندری می‌شود؛ وضعیتی که پیش‌تر به‌عنوان یکی از نشانه‌های کلیدی پیری سلول‌های بنیادی معرفی شده بود. هنگامی که مهارکنندهRhoA مورد استفاده قرار گرفت، تعادل متابولیک تا حد زیادی بهبود یافت و سلول‌ها توانستند نسبت به استرس‌های انرژی واکنش کارآمدتری نشان دهند. این ارتباط میان مکانوسنسینگ و متابولیسم نشان می‌دهد کهRhoA تنها یک تنظیم‌کننده ساختاری نیست، بلکه نقش تنظیمی گسترده‌ای در شبکه‌های زیستی پیری دارد. این یافته می‌تواند مسیرهای جدیدی برای توسعه درمان‌هایی فراهم کند که همزمان تغییرات مکانیکی و متابولیکی را هدف قرار می‌دهند و با دقت بیشتری فرایند پیری سلول‌های بنیادی را تعدیل می‌کنند.

ابعاد کاربردی و پزشکی این یافته‌ها

احیای سلول‌های بنیادی خونساز می‌تواند مسیرهای مهمی در پزشکی باز کند. با توجه به اینکه پیری سیستم ایمنی، کاهش تولید سلول‌های خونی، و اختلالات میلوئیدی از جمله چالش‌های مهم جمعیت سالمند هستند، بازگرداندن توان HSCها می‌تواند بر شاخص‌های سلامت عمومی تأثیر قابل‌توجهی بگذارد. از سوی دیگر، امکان انجام این جوان‌سازی به کمک دارو بدون مداخله‌های ژنتیکی اهمیت بالایی دارد. در صورتی که این روش در انسان نیز مؤثر باشد، می‌تواند به بخشی از پروتکل‌های درمانی بیماران مسن، بیماران با ضعف مغز استخوان یا حتی افرادی که تحت شیمی‌درمانی قرار می‌گیرند تبدیل شود. البته مانند هر کشف مهم دیگری، پرسش‌هایی نیز باقی است. تاکنون نتایج در مدل‌های حیوانی به‌دست آمده و ضروری است تأثیر این مهارکننده در HSCهای انسانی به‌طور مستقیم بررسی شود. همچنین باید مشخص شود که جوانی ایجادشده چقدر پایدار است و آیا واکنش اپی‌ژنتیکی طولانی‌مدت، پیامدهای ناخواسته‌ای مانند افزایش ریسک سرطان دارد یا خیر. پاسخ به این سؤال‌ها مشخص می‌کند که آیا مهارRhoA می‌تواند به یک روش درمانی پایدار تبدیل شود یا تنها یک ابزار پژوهشی برای مطالعه پیری خواهد بود. این پژوهش نشان داد که پیری در HSCها مسیر یک‌طرفه و تغییرناپذیر نیست، بلکه می‌توان آن را با دستکاری مکانوسنسینگ سلولی تعدیل کرد. این موضوع نگاه تازه‌ای به زیست‌شناسی پیری ارائه می‌دهد؛ نگاهی که در آن عوامل بیومکانیکی به‌ اندازه عوامل ژنتیکی و اپی‌ژنتیکی اهمیت دارند. همچنین این یافته‌ها نشان می‌دهد که تنش هسته نه یک پیامد، بلکه یک محرک اصلی در روند پیری است و با کاهش آن می‌توان بسیاری از علائم پیری را کاهش داد.

ارزیابی نقش تعامل هسته و سیتواسکلت در تداوم جوانی سلول

پژوهشگران در ادامه بررسی‌ها به ارتباط میان اسکلت سلولی و هسته نیز پرداختند. آن‌ها نشان دادند که تغییرات ناشی از مهار RhoA فقط در هسته اتفاق نمی‌افتد، بلکه شبکه اکتین پیرامون هسته نیز دچار بازآرایی می‌شود و سلول به ساختار انعطاف‌پذیرتری دست می‌یابد. این تعامل دوسویه میان هسته و اسکلت سلولی یکی از نقاط کلیدی در حفظ جوانی سلول است. موضوعی که درک آن می‌تواند توسعه داروهای جدید را تسهیل کند. بسیاری از فرایندهای مرتبط با تکثیر، تمایز و پاسخ ایمنی، به این شبکه مکانیکی وابسته‌اند و به همین دلیل هدف‌گیریRhoA می‌تواند ابزار ارزشمندی برای مهار اختلالات مرتبط با پیری باشد.

پایان مطلب./