به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، محققان با معرفی روشی تازه در تحلیل داده‌های ژنتیکی موفق شده‌اند تصویر کامل‌تری از نحوه نقش‌آفرینی ژن‌ها در اختلالات عصبی ارائه دهند. در این رویکرد جدید، پژوهشگران با ترکیب داده‌های بیان ژن هم در سطح بافت کامل و هم در مقیاس تک‌سلولی، توانستند مسیرهایی را آشکار کنند که در روش‌های پیشین به دلیل هم‌پوشانی اثرهای سلولی قابل تشخیص نبودند. نتیجه این ترکیب داده‌ها، شناسایی گروه بزرگی از ژن‌ها بود که تا پیش از این پشت پرده رفتارهای پیچیده مغزی پنهان مانده بودند. این روش توانست تعداد ژن‌های شناخته‌شده مرتبط با صفات مغزی را به‌طور قابل توجهی افزایش دهد و همچنین احتمال ارتباط واقعی هر ژن با بیماری را با دقت بیشتری مشخص کند. پژوهشگران با استفاده از این مدل تحلیلی دریافتند که برخی تغییرات ژنتیکی که در داده‌های کلی بافت قابل مشاهده نبودند، در سطح سلول‌های منفرد اثر روشنی بر بیان ژن دارند و همین تفاوت در بیان، مسیر بیماری‌های مغزی را تحت تأثیر قرار می‌دهد. در این مسیر، بسیاری از ژن‌های جدید به‌عنوان عوامل احتمالی دخیل در بروز بیماری‌هایی مانند آلزایمر و اختلالات شناختی معرفی شدند و این امر نگاه جدیدی به سازوکار بیماری‌های مغزی ایجاد کرد.

تغییر نگرش نسبت به تحلیل‌های ژنتیکی در مطالعات مغزی

پیش از توسعه این روش تازه، تحلیل‌های ژنتیکی عمدتاً بر داده‌های کلی بافت تکیه داشتند. جایی که سلول‌های متفاوت در کنار هم بررسی شده و اثرهای خاص هر گروه سلولی در سیگنال کلی محو می‌شد. از سوی دیگر، داده‌های تک‌سلولی با وجود دقت بالا در تفکیک سلولی، به دلیل محدودیت حجم نمونه و هزینه‌بر بودن تولید داده، توان کشف کافی برای شناسایی گسترده ژن‌ها نداشتند. تلفیق این دو مسیر مطالعاتی با روش جدید، راه‌حلی برای این فاصله ایجاد کرد. پژوهشگران با تحلیل الگوهای تغییر بیان ژن در سلول‌های مختلف و جداکردن اثرهای مشترک از اثرهای اختصاصی هر سلول، توانستند روابطی را آشکار کنند که در هیچ‌یک از دو روش قبلی به‌تنهایی قابل دسترس نبود. این شیوه نشان داد که بخش بزرگی از سیگنال‌های ژنتیکی بیماری‌های مغزی از مسیر تنظیم بیان ژن عبور می‌کند و بسیاری از تغییرات غیرکدکننده که پیش‌تر معنای مشخصی نداشتند، اکنون در چارچوب تنظیم ژنی معنا پیدا می‌کنند. در نتیجه، فهم تازه‌ای از ارتباط میان واریانت‌های ژنتیکی و نقشه عملکردی مغز شکل گرفت.

افزایش چشمگیر تعداد ژن‌های شناسایی‌شده مرتبط با بیماری‌های عصبی

کاربرد این روش برای تحلیل داده‌های مغزی موجب شناسایی هزاران ژن تازه شد. ژن‌هایی که پیش از آن در تحلیل‌های مبتنی بر داده کلی بافت یا فقط داده تک‌سلولی دیده نمی‌شدند. پژوهشگران گزارش کردند که تعداد ژن‌های هدف‌یابی شده در این مدل نسبت به تحلیل تک‌سلولی به‌طور قابل توجهی افزایش یافته و همچنین قدرت تعیین همپوشانی سیگنال‌های ژنتیکی با صفات بیماری‌محور چندین برابر شده است. اهمیت این یافته آنجا معنا پیدا می‌کند که بسیاری از تغییرات ژنتیکی که در مطالعات قبلی بدون پیوند مشخص با ژن خاص باقی مانده بودند، اکنون با احتمال بالا به ژن‌های هدف مرتبط شده‌اند. یکی از نکات برجسته این مطالعه، کشف ژنی بود که در بیماری آلزایمر نقش بالقوه‌ای دارد و در تحلیل‌های بافت کلی به دلیل خنثی شدن اثرها به‌صورت کامل قابل مشاهده نبود، اما در سطح سلولی اثر آن به‌خوبی آشکار شد. این نتیجه نشان می‌دهد که مطالعه تفکیکی سلول‌ها می‌تواند اختلالات پیچیده را با وضوح بیشتری شرح دهد و مسیر درمان‌های آینده را دقیق‌تر هدایت کند.. مطالعاتی که به‌طور همزمان تغییرات بیان ژن، وضعیت متیلاسیون، و ساختار کروماتین را ارزیابی کردند، نشان دادند که بسیاری از تغییرات بیماری‌زا نه به‌طور مستقیم در کد ژن بلکه در تنظیم بیان آن‌ها رخ می‌دهد. این مطالعات پایه‌ای محکم برای مدل‌های ادغامی امروز فراهم کردند. در برخی پروژه‌ها مشخص شد که درصد قابل توجهی از تغییرات مرتبط با صفات مغزی توسط وضعیت اپی‌ژنتیک میانجیگری می‌شود. این یعنی مسیر بیماری از تغییر ژنتیکی تا اثر سلولی، چندمرحله‌ای و پیچیده است. روش اخیر با اتصال مستقیم داده‌های بافت کامل و داده‌های سلولی، امکان ردیابی این مسیر چندلایه را تقویت کرده و زمینه‌ای ایجاد کرده است تا پژوهشگران بتوانند نقاط حساس در شبکه تنظیم ژن را هدف قرار دهند. این مقایسه نشان می‌دهد که روش جدید نه‌تنها مکمل تلاش‌های گذشته است، بلکه محدودیت‌های آن‌ها را کاهش می‌دهد و درک ما را از ساختار ژنتیکی سیستم عصبی کامل‌تر می‌کند. داده‌های موجود عمدتاً از بافت‌های محدود مغزی و اغلب از جمعیت‌های با زمینه ژنتیکی مشابه تهیه شده‌اند و برای فهم دقیق‌تر، گسترش مطالعات به مناطق مختلف مغز و جمعیت‌های گوناگون ضروری است. از سوی دیگر، فرض رایج در مدل‌های آماری مبنی بر وجود تنها یک عامل اصلی در هر ناحیه ژنی ممکن است در برخی موارد ساده‌سازی بیش‌ازحد باشد. بیماری‌های مغزی اغلب چندعاملی و پیچیده‌اند و ممکن است چند تغییر ژنتیکی مستقل در یک منطقه با هم اثرگذار باشند. توسعه مدل‌هایی که بتوانند حضور چند تغییر را هم‌زمان بررسی کنند، مسیر تحلیل‌های آینده را دقیق‌تر خواهد کرد. همچنین ترکیب داده‌های بیان ژنی با داده‌های کروماتینی، نقشه دسترسی ژنومی و اطلاعات پروتئینی می‌تواند شناخت لایه‌لایه‌تری از فرآیند بیماری ایجاد کند.

پیامدهای کاربردی در مسیر درمان و شناسایی هدف‌های دارویی

یکی از نتایج جذاب این مطالعه، امکان معرفی ترکیبات دارویی است که بتوانند فعالیت ژن‌های درگیر با بیماری را تنظیم کنند. با توجه به اینکه بسیاری از بیماری‌های عصبی درمان قطعی ندارند، شناسایی داروهایی که بتوانند مسیر بیان ژن را به حالت سالم بازگردانند می‌تواند از اهمیت بالایی برخوردار باشد. پژوهشگران بر پایه نتایج به دست آمده، چند ترکیب دارویی شناخته‌شده را پیشنهاد کرده‌اند که ممکن است با تغییر بیان برخی ژن‌ها روند بیماری را کند یا اصلاح کنند. این مسیر که به‌اصطلاح بازاستفاده درمانی دارو نامیده می‌شود، می‌تواند زمان توسعه درمان‌های تازه را کوتاه کند و راهکارهای سریع‌تری برای بیماران فراهم آورد. در کنار این موضوع، تعیین دقیق‌تر ژن‌های کلیدی می‌تواند آزمایش‌های تشخیصی جدیدی به وجود آورد؛ آزمایش‌هایی که بر اساس تغییر بیان ژن در مراحل اولیه بیماری عمل کرده و قبل از بروز علائم شدید هشدار دهند.

جمع‌بندی
این دستاورد پژوهشی نشان داد که نگاه یک‌بعدی به داده‌های ژنتیکی برای توضیح رفتار پیچیده مغز کافی نیست. ادغام داده‌های سلولی و بافت کامل با مدل‌های تحلیلی دقیق، مسیر تازه‌ای در رمزگشایی بیماری‌های عصبی ایجاد کرده است. اکنون می‌توان با دقت بیشتری ژن‌های دخیل در بیماری را شناسایی کرد، نقش هر گروه سلولی را تشخیص داد و برای اختلالات شناختی و تحلیل‌های عصبی، راهکارهای هدفمندتری ارائه داد. این پیشرفت نه‌تنها درک بنیادی ما از مغز را گسترش داده، بلکه می‌تواند آغازگر تغییرات مهمی در تشخیص و درمان بیماری‌های عصبی باشد. ادامه این مسیر، با گسترش داده‌های چندلایه، تنوع بیشتر نمونه‌ها و توسعه مدل‌های تحلیلی پیچیده‌تر، نویدبخش درکی عمیق‌تر از ریشه ژنتیکی اختلالات مغز است.

پایان مطلب./