به گزارش پایگاه اطلاع‌رسانی بنیان، پژوهشگران دانشگاه ایالتی اوهایو در مطالعه‌ای گسترده، به بررسی سوگیری‌های خاص در جایگزینی نوکلئوتیدها در ژن‌های محرک سرطان پرداختند. این تحقیق با تحلیل بیش از هفت میلیون جهش ثبت‌شده در پایگاه داده COSMIC و تمرکز بر ۲۵ ژن پرتکرار جهش‌یافته در سرطان‌های انسانی انجام شد. یافته‌های کلیدی نشان داد که در یک تحلیل فراگیر (Pan-cancer)، نوکلئوتید گوانین بیش از سایر بازها مستعد جایگزینی است و این جایگزینی‌ها به طور قابل توجهی به سمت تبدیل گوانین به آدنین سوگیری دارند. با این حال، هنگامی که داده‌ها به تفکیک نوع سرطان بررسی شدند، الگوهای منحصربه‌فردی آشکار گردید. محققان توانستند ده نوع سرطان را شناسایی کنند که در ژن‌های خاصی، سوگیری‌های بارزی در جایگزینی نوکلئوتیدی نشان می‌دادند. برخی از این سوگیری‌ها مانند جهش‌های خاص در ژن KRAS در سرطان‌های گوارشی یا جهش در JAK2 در سرطان‌های خونی، پیش‌تر شناخته شده بودند، اما این تحلیل، دامنه وسیع‌تری از این امضاهای مولکولی را نشان داد. در مجموع، سوگیری‌های معنادار در ۱۷ ژن شناسایی شد که ۱۴ مورد از آن‌ها به عنوان ژن‌های محرک سرطان طبقه‌بندی شده و عمدتاً مجموعه‌ای مرتبط از تنظیم‌کنندگان چرخه سلولی را تشکیل می‌دهند. جالب توجه اینکه، تجزیه و تحلیل مؤلفه‌های اصلی نشان داد اگرچه اکثر سرطان‌ها از نظر الگوی جهش‌ها خوشه‌ای مشابه تشکیل می‌دهند، اما سرطان‌های ریه، لوزالمعده و خون را می‌توان بر اساس امضاهای نوکلئوتیدی خاص از یکدیگر و از دیگر سرطان‌ها تفکیک کرد. این یافته بر پتانسیل الگوهای جایگزینی نوکلئوتیدی به عنوان ابزاری برای تشخیص و تمایز انواع سرطان تأکید می‌کند.  

مقدمه

جهش‌های سوماتیک، موتور محرک اصلی تغییرات ژنتیکی منجر به سرطان هستند. در حالی که جهش در برخی ژن‌های کلیدی مانند TP53 تقریباً در تمام سرطان‌ها مشترک است، هر نوع سرطان اغلب با مجموعه‌ای متمایز از جهش‌ها در ژن‌های خاص که تومورزایی و متاستاز را تقویت می‌کنند، مشخص می‌شود. شناسایی این الگوهای جهشی برای توسعه درمان‌های هدفمند که برخلاف شیمی‌درمانی سنتی، اثرات جانبی کمتری دارند، حیاتی است. مطالعات پیشین به تحلیل امضاهای جهشی در سطح ژنوم پرداخته‌اند. اما این مطالعه با تمرکز ویژه بر ۲۵ ژن پرتکرار جهش‌یافته در هر سرطان، این سؤال اساسی را بررسی کرد که آیا سوگیری‌های منحصربه‌فردی در جایگزینی نوکلئوتیدها در این ژن‌های کلیدی وجود دارد که با انواع مختلف سرطان مرتبط باشند؟ هدف نهایی، درک بهتر مکانیسم‌های انتخاب جهش‌های سودمند برای سلول سرطانی (انتخاب تخلیه‌کننده) و شناسایی امضاهای مولکولی بود که بتواند به تمایز بین سرطان‌ها کمک کند.  

نتایج

تحلیل داده‌ها در دو سطح گسترده (Pan-cancer) و اختصاصی برای هر سرطان انجام شد و نتایج جالب‌توجهی به همراه داشت. در سطح گسترده، مشخص شد که گوانین (G) مستعدترین نوکلئوتید برای جهش است و تقریباً نیمی از تمام جایگزینی‌ها را تشکیل می‌دهد. این در حالی است که فراوانی چهار باز در مناطق کدکننده ژن‌های مورد مطالعه تقریباً یکسان بود. همچنین، جهش‌های گوانین به طور قابل توجهی به سمت تبدیل به آدنین (G->A) سوگیری داشتند. این یافته کلی نشان می‌دهد که مکانیسم‌های درون‌زایی ایجاد جهش ممکن است تمایل خاصی به هدف قرار دادن باز گوانین داشته باشند.

هنگامی که تحلیل به تفکیک نوع سرطان انجام شد، تصویر پیچیده‌تر و غنی‌تری آشکار گردید. محققان توانستند ده نوع سرطان را شناسایی کنند که در ژن‌های خاص، سوگیری‌های بارز و قابل‌اندازه‌گیری در الگوی جایگزینی نوکلئوتیدی نشان می‌دادند. به عنوان مثال، در سرطان‌های دستگاه گوارش (روده بزرگ، روده کوچک، لوزالمعده)، ژن KRAS سوگیری شدیدی برای جهش در کدون ۱۲ (عمدتاً جایگزینی‌های G12D و G12V) نشان داد. به طور مشابه، در سرطان‌های خون و سیستم لنفاوی، ژن JAK2 یک الگوی جهشی خاص را به نمایش گذاشت. این مشاهدات با دانش پیشین در مورد نقش این ژن‌ها در پیشبرد سرطان‌های مربوطه همخوانی کامل داشت.

تحلیل عمیق‌تر نشان داد که در مجموع، ۱۷ ژن مختلف در یک یا چند نوع سرطان، سوگیری معنادار آماری در جایگزینی نوکلئوتیدی داشتند. نکته بسیار مهم این بود که از بین این ۱۷ ژن، ۱۴ مورد (حدود ۸۲ درصد) به عنوان ژن‌های محرک اصلی سرطان شناخته می‌شوند. جالب‌تر اینکه، این ژن‌ها تصادفی پراکنده نبودند، بلکه اغلب بخشی از یک شبکه مولکولی درهم‌تنیده را تشکیل می‌دادند که به طور عمده در تنظیم چرخه سلولی، ترمیم DNA و مسیرهای سیگنالینگ رشد نقش دارند. این یافته قویاً از این ایده پشتیبانی می‌کند که فرآیند انتخاب طبیعی در تومورها (انتخاب تخلیه‌کننده)، به طور فعال جهش‌هایی را که عملکرد این مسیرهای کلیدی را به نفع رشد و بقای سلول سرطانی تغییر می‌دهند، حفظ و تکثیر می‌کند.

یکی از جذاب‌ترین بخش‌های پژوهش، استفاده از تحلیل مؤلفه‌های اصلی (PCA) بر روی الگوهای جایگزینی نوکلئوتیدی بود. این تحلیل نشان داد که اگرچه بسیاری از سرطان‌ها از نظر الگوی کلی جهش‌ها شباهت زیادی به هم دارند و در نمودار نزدیک هم خوشه‌بندی می‌شوند، اما سه گروه سرطان — ریه، لوزالمعده و خون — به وضوح از سایرین و از یکدیگر جدا شدند. این جدایی بر اساس امضاهای نوکلئوتیدی خاصی بود که در ژن‌های محرک این سرطان‌ها غالب است. این نتیجه به معنای آن است که الگوی جهش‌ها می‌تواند به عنوان یک امضای مولکولی عمل کند که قادر است برخی از انواع بسیار متمایز سرطان را شناسایی و تفکیک نماید.  

جمع‌بندی

این مطالعه جامع، شواهد محکمی ارائه می‌دهد که سوگیری‌های خاص در جایگزینی نوکلئوتیدی، تصادفی نیستند، بلکه بخشی از الگوی بیماری‌زایی سرطان هستند. این سوگیری‌ها در ژن‌های محرک کلیدی که در شبکه‌های تنظیمی حیاتی سلول عمل می‌کنند، متمرکز شده‌اند. این یافته درک ما از چگونگی اعمال فشار انتخاب در طول تکامل تومور را عمق می‌بخشد. مهم‌تر از همه، این تحقیق نشان می‌دهد که الگوهای جایگزینی نوکلئوتیدی می‌توانند ارزش تشخیصی داشته باشند. توانایی تمایز سرطان‌هایی مانند ریه، لوزالمعده و خون بر اساس امضای جهش‌هایشان، گامی به سوی طبقه‌بندی دقیق‌تر مولکولی تومورها است. این نوع طبقه‌بندی می‌تواند به شخصی‌سازی بیشتر درمان کمک کند. به عنوان مثال، اگر یک تومور ناشناخته الگوی جهشی مشابه با سرطان لوزالمعده را نشان دهد، ممکن است راهبردهای درمانی مشابهی را پیشنهاد دهد، حتی اگر منشأ اولیه تومور مشخص نباشد. آینده پژوهش در این حوزه می‌تواند بر روی اعتبارسنجی این امضاها در مجموعه‌های داده مستقل، کشف مکانیسم‌های بیولوژیکی پشت این سوگیری‌ها و در نهایت، یکپارچه‌سازی این اطلاعات در چارچوب‌های تشخیصی و تصمیم‌گیری درمانی متمرکز شود.  

پایان مطلب/