به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، هپاتیت B یکی از چالش‌های بزرگ جهانی سلامت است که حدود ۲۵۴ میلیون نفر را در سراسر جهان به صورت مزمن درگیر کرده و سالانه عامل بیش از یک میلیون مرگ ناشی از سیروز و سرطان سلول کبدی (HCC) است. ویروس هپاتیت B (HBV) برای ایجاد عفونت پایدار، باید از نظارت هر دو سیستم ایمنی اکتسابی و ذاتی میزبان فرار کند. در حالی که مکانیسم‌های فرار از ایمنی اکتسابی تا حدی شناخته شده‌اند، تعامل این ویروس با دفاع ذاتی سلول‌های کبدی (هپاتوسیت‌ها) که هدف اصلی عفونت هستند، هنوز به طور کامل درک نشده و گاه بحث‌برانگیز است. برخی مطالعات HBV را یک ویروس "خلسه‌ای" معرفی می‌کنند که به سختی توسط سیستم ایمنی ذاتی شناسایی می‌شود، در حالی که شواهد دیگری حاکی از فعال‌سازی مسیرهای ایمنی ذاتی توسط این ویروس است. مطالعه اخیر منتشر شده در دسامبر ۲۰۲۵، با استفاده از ترکیبی از تحلیل‌های بیوانفورماتیکی و آزمایش‌های سلولی، به وضوح نشان می‌دهد که هپاتوسیت‌ها ذاتاً قادر به راه‌اندازی یک پاسخ ایمنی ضد ویروسی قدرتمند در برابر HBV هستند، اما ویروس با استفاده از پروتئین کلیدی خود به نام HBx، این دفاع را خنثی می‌کند. پژوهشگران با تحلیل داده‌های بیان ژن، ۸۴ ژن ایمنی ذاتی را شناسایی کردند که در پاسخ به عفونت HBV در هپاتوسیت‌های اولیه انسانی تغییر بیان می‌دهند. از میان این ژن‌ها، تمرکز بر روی دو ژن از خانواده TRIM (با نام‌های TRIM22 و TRIM56) قرار گرفت که هر دو تحت‌تأثیر منفی پروتئین HBx قرار می‌گیرند. نتایج نشان داد بیان HBx سبب کاهش سطح TRIM22 و TRIM56 می‌شود و در مقابل، مهار HBx با siRNA منجر به افزایش بیان این دو فاکتور ایمنی می‌گردد. مهم‌تر اینکه، مهار مصنوعی TRIM22 و TRIM56 در سلول‌ها، سبب افزایش RNA پیش‌ژنومی ویروس (pgRNA) می‌شود که حاکی از نقش مستقیم این عوامل در سرکوب تکثیر ویروس است. تحلیل‌های بالینی روی نمونه‌های ۲۰۴ بیمار مبتلا به سرطان کبد ناشی از HBV نیز ارتباط معناداری را نشان داد: بیان بالاتر TRIM22 با بقای طولانی‌تر بیماران همراه بود. این یافته‌ها نه‌تنها دو عامل ایمنی ذاتی جدید را به عنوان قربانیان حمله HBx معرفی می‌کند، بلکه TRIM22 را به عنوان یک نشانگر پیش‌آگهی‌دهنده امیدوارکننده در سرطان کبد ناشی از HBV مطرح می‌سازد و هدف درمانی جدیدی را برای مقابله با عفونت مزمن پیشنهاد می‌دهد.

بستر یک نبرد پیچیده: هپاتوسیت، میزبان و مدافع
کبد به عنوان یک اندام ایمنی-متابولیک منحصربه‌فرد، دائماً در معرض عوامل بیماری‌زای عبوری از خون سیستمیک و خون وریدی باب قرار دارد. هپاتوسیت‌ها که حدود ۸۰ درصد از سلول‌های کبد را تشکیل می‌دهند، نه‌تنابراین به عنوان کارخانه‌های متابولیک بدن عمل می‌کنند، بلکه مجهز به گیرنده‌های Recognizing الگوی (PRRs) هستند که می‌توانند اجزای ویروس‌ها را شناسایی کرده و پاسخ ایمنی ذاتی را راه‌اندازی کنند. این پاسخ شامل تولید اینترفرون‌ها و سایتوکاین‌های التهابی است که تکثیر ویروس را محدود کرده و پاسخ ایمنی اکتسابی را هدایت می‌نمایند. با این حال، کبد در حالت پایه تمایل به ایجاد تحمل ایمنی دارد که این ویژگی در عین کمک به جلوگیری از التهاب بیش‌ازحد در مواجهه با آنتی‌ژن‌های غذایی، می‌تواند توسط ویروس‌هایی مانند HBV برای استقرار عفونت مزمن مورد سوءاستفاده قرار گیرد. ویروس هپاتیت B با ورود به هپاتوسیت، ژنوم DNA حلقوی Relaxed خود (rcDNA) را به هسته منتقل کرده و آن را به شکل پایدار covalently closed circular DNA (cccDNA) تبدیل می‌کند. این cccDNA به عنوان الگوی رونویسی برای تمام RNAهای ویروسی، از جمله پروتئین X (HBx) عمل می‌کند. HBx یک تنظیم‌کننده چندکاره ویروسی است که برای رونویسی از ژنوم ویروس و همچنین مداخله در مسیرهای سیگنالینگ سلول میزبان ضروری شناخته شده است. توانایی HBV برای فرار از ایمنی ذاتی، کلید ایجاد عفونت مزمن است و پروتئین HBx به عنوان یکی از عوامل اصلی در این فرآیند ایفای نقش می‌کند.

 از داده‌های عظیم تا تأیید در آزمایشگاه
این مطالعه برای کشف تعاملات پیچیده از یک رویکرد چندوجهی استفاده کرده است. نقطه شروع، تحلیل بیوانفورماتیکی مجموعه داده‌های بیان ژن (با شناسه GSE69590) از هپاتوسیت‌های اولیه انسانی (PHH) بود که با HBV آلوده شده بودند. با استفاده از ابزارهایی مانند تحلیل غنی‌سازی مجموعه ژن (GSEA) و آنالیزهای GO و KEGG، مسیرهای ایمنی ذاتی که در طول عفونت دستخوش تغییر می‌شوند، شناسایی شدند. این تحلیل منجر به استخراج ۸۴ ژن کاندیدای ایمنی ذاتی شد که به طور متفاوت در طول عفونت بیان می‌شدند. در میان این ژن‌ها، دو عضو خانواده TRIM، یعنی TRIM22 و TRIM56، به دلیل ارتباط قوی‌شان با مسیرهای اینترفرون مورد توجه ویژه قرار گرفتند. سپس این یافته‌های کامپیوتری در محیط آزمایشگاه مورد تأیید قرار گرفتند: با استفاده از تکنیک‌های qPCR، تأثیر بیان HBx بر روی سطح TRIM22 و TRIM56 در رده‌های سلولی هپاتومای انسانی مانند HepG2 و Huh7 بررسی شد. برای ایجاد رابطه علّی، از RNAهای تداخلی کوچک (siRNA) برای هدف قرار دادن و مهار HBx در سلول‌های HepG2.2.15 (که به طور پایدار ژنوم HBV را بیان می‌کنند) استفاده شد و تأثیر آن بر بیان TRIMها اندازه‌گیری گردید. در مرحله بعد، نقش ضد ویروسی TRIM22 و TRIM56 با مهار مصنوعی آن‌ها در سلول‌های HEK293 و سنجش سطح RNA پیش‌ژنومی ویروس (pgRNA) ارزیابی شد. در نهایت، ارتباط این یافته‌ها با بیماری انسانی با تحلیل داده‌های بقای ۲۰۴ بیمار مبتلا به سرطان کبد مرتبط با HBV (HBV-HCC) بررسی گردید.

یافته‌های کلیدی: HBx سلاح سرکوب‌گر ویروس
نتایج این تحقیق، تصویر روشنی از یک نبرد مولکولی ارائه می‌دهد:
1.  فعالیت مسیر JAK-STAT برای مهار ویروس ضروری است: مهار مسیر JAK-STAT (که مسیر سیگنالینگ پایین‌دستی اینترفرون‌ها است) در سلول‌های آلوده به HBV، منجر به افزایش تکثیر ویروس و تولید نشانگرهای ویروسی مانند HBsAg و HBeAg شد. این نشان می‌دهد که پاسخ اینترفرونی هپاتوسیت‌ها، حتی اگر ضعیف باشد، نقش سرکوب‌کننده فعالی در برابر HBV ایفا می‌کند.
2.  TRIM22 و TRIM56، قربانیان مستقیم HBx هستند: تأیید آزمایشگاهی نشان داد که بیان پروتئین HBx به طور مشخصی سطح mRNA مربوط به TRIM22 و TRIM56 را در سلول‌های کبدی کاهش می‌دهد. به طور معکوس، هنگامی که بیان HBx توسط siRNA مهار شد، سطح TRIM22 و TRIM56 افزایش یافت. این رابطه معکوس قوی، نشان‌دهنده تنظیم منفی مستقیم این عوامل ایمنی ذاتی توسط HBx است.
3.  TRIM22 و TRIM56 عوامل ضد ویروسی مؤثری هستند: هنگامی که بیان TRIM22 و TRIM56 به طور مصنوعی در سلول‌ها کاهش داده شد، سطح RNA پیش‌ژنومی ویروس (pgRNA) افزایش یافت. این مشاهده ثابت می‌کند که TRIM22 و TRIM56 نقش عملکردی مستقیمی در محدود کردن تکثیر ویروس HBV دارند.
4.  TRIM22 یک نشانگر پیش‌آگهی در سرطان کبد است: تحلیل داده‌های بیماران مبتلا به HBV-HCC آشکار کرد که بیان بالاتر ژن TRIM22 در بافت تومور، با بقای کلی طولانی‌تر بیماران مرتبط است. این یافته، اهمیت بالینی این مسیر ایمنی را فراتر از عفونت، تا مرحله پیشرفت به سرطان نشان می‌دهد.

جمع‌بندی و چشم‌انداز آینده: به سوی درمان‌های هدفمند
این مطالعه به وضوح نشان می‌دهد که هپاتوسیت‌ها برخلاف تصور قدیمی، قربانیان منفعل ویروس HBV نیستند، بلکه دارای یک زرادخانه ذاتی قوی ضد ویروسی هستند که از جمله شامل عوامل خانواده TRIM می‌شود. با این حال، ویروس با تولید پروتئین HBx، به طور فعال این خط دفاعی را هدف قرار داده و با سرکوب عوامل کلیدی مانند TRIM22 و TRIM56، اجازه تکثیر و تداوم خود را فراهم می‌آورد. این درک جدید، استراتژی‌های درمانی نوینی را پیش رو قرار می‌دهد. یکی از امیدوارکننده‌ترین راه‌ها، هدف قرار دادن مستقیم خود پروتئین HBx است. رویکردهایی مانند تخریب دارویی HBx، مهار بیان آن با RNAهای تداخلی، یا مداخله در برهمکنش‌های آن با فاکتورهای سلولی میزبان، می‌توانند باعث احیای پاسخ ایمنی ذاتی سرکوب‌شده گردند. از آنجا که HBx برای نگهداری از cccDNA و رونویسی ویروسی نیز حیاتی است، چنین درمان‌هایی می‌توانند ضربه دوگانه‌ای به ویروس وارد کنند. علاوه بر این، TRIM22 به عنوان یک نشانگر پیش‌آگهی مثبت شناسایی شده است که می‌تواند در طبقه‌بندی بیماران و پیش‌بینی پاسخ به درمان مفید واقع شود. در نهایت، ترکیب داروهای ضد HBx با درمان‌های موجود مانند آنالوگ‌های نوکلئوزیدی یا ایمنی‌درمانی‌ها، می‌تواند مسیری به سمت دستیابی به «علف عملکردی» هپاتیت B، که به معنای سرکوب پایدار ویروس بدون نیاز به درمان مادام‌العمر است، هموار سازد. این تحقیق گامی مهم در درک بازی گریگویی است که بین HBV و سیستم ایمنی میزبان در سطح سلولی رخ می‌دهد و افق‌های جدیدی برای مقابله با این عفونت مزمن جهانی می‌گشاید.

پایان مطلب/