به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، لنفوکشی (Lymphodepletion) با شیمی‌درمانی، یک گام حیاتی پیش از تزریق سلول‌های CAR T برای درمان لنفوم بزرگ سلول B منتشر (DLBCL) مقاوم یا عودکننده محسوب می‌شود. این فرآیند با ایجاد فضای مناسب و کاهش رقابت ایمنی، به تکثیر و بقای سلول‌های درمانی مهندسی شده کمک شایانی می‌کند. فلوئودارابین، یکی از اجزای اصلی رژیم‌های استاندارد لنفوکشی است، اما دوزدهی آن به ویژه در بیمارانی که سابقه درمان‌های متعدد و احتمال اختلال عملکرد کلیه را دارند، چالشی بالینی است. در حالی که مطالعات قبلی ارتباط بین میزان مواجهه با دارو (AUC) و پیامدهای درمانی را در پیوند سلول‌های بنیادی خونساز نشان داده‌اند، تاکنون مدلی برای درک دقیق رفتار فارماکوکینتیکی این دارو در جمعیت خاص بیماران دریافت‌کننده CAR T توسعه نیافته بود. این مطالعه آینده‌نگر که در یک بیمارستان دانشگاهی در بارسلونا انجام شد، با هدف پر کردن این شکاف دانشی طراحی گردید. در این تحقیق، ۵۶ بیمار بزرگسال (میانگین سنی ۵۹ سال) مبتلا به لنفوم که تحت درمان با سلول‌های CAR T (شامل axi-cel و tisa-cel) قرار داشتند، مورد بررسی قرار گرفتند. نمونه‌های خون متعدد در روزهای اول و سوم رژیم لنفوکشی و قبل از تزریق سلولی جمع‌آوری شد و سطوح سرمی فلوئودارابین با استفاده از کروماتوگرافی مایع با عملکرد فوق‌العاده متصل به طیف‌سنج جرمی (UPLC-MS/MS) اندازه‌گیری گردید. تحلیل‌های جامع با نرم‌افزار تخصصی NONMEM نشان داد که یک مدل سه‌بخشی به بهترین نحو داده‌های فارماکوکینتیکی را توصیف می‌کند. وزن بدن بیمار (با استفاده از اسکیلینگ آلومتریک) به عنوان یک پیش‌بینیکننده معنادار بر روی تمامی پارامترهای مدل شناسایی شد. علاوه بر این، نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (eGFR) و نوع محصول CAR T (axi-cel در مقابل tisa-cel) نیز به طور مستقل بر کلیرانس (پاکسازی) دارو تأثیر داشتند. به طور مشخص، کلیرانس فلوئودارابین به دو جزء کلیوی و غیرکلیوی تفکیک شد. این یافته‌ها حاکی از آن است که تنظیم دوز دارو تنها بر اساس سطح سطح بدن (mg/m²) ممکن است برای این جمعیت بیمار کافی نباشد و پارامترهای فردی مانند عملکرد کلیه و حتی نوع درمان CAR T انتخابی باید در نظر گرفته شوند. مدل نهایی توسعه یافته در این مطالعه، ابزاری قدرتمند برای حرکت به سمت «لنفوکشی شخصی‌شده» ارائه می‌دهد. با استفاده از این مدل، پزشکان و داروسازان بالینی قادر خواهند بود دوز فلوئودارابین را برای هر بیمار به گونه‌ای پیش‌بینی و تنظیم کنند که به سطح مواجهه درمانی بهینه (AUC هدف) دست یابند. این امر پتانسیل افزایش اثربخشی درمان CAR T (از طریق ایجاد محیط لنفوکشی ایده‌آل) و همزمان، کاهش عوارض سمی مرتبط با دوز بالای دارو را دارد و گامی مهم در تحقق پزشکی دقیق (precision medicine) در این حوزه درمانی پیچیده محسوب می‌شود.

ضرورت پزشکی دقیق در آستانه یک درمان مهم

درمان با سلول‌های کایمریک آنتی‌ژن رسپتور (CAR T) تحولی شگرف در پیش‌آگهی بیماران مبتلا به لنفوم‌های مقاوم ایجاد کرده است. موفقیت این درمان تا حد زیادی به محیط فیزیولوژیکی میزبان در زمان تزریق سلول‌ها بستگی دارد. رژیم شیمی‌درمانی لنفوکشی که معمولاً ترکیبی از فلوئودارابین و سیکلوفسفامید است، نقش حیاتی در تخلیه لنفوسیت‌های درون‌زا و کاهش سایتوکاین‌های بازدارنده ایمنی دارد که در نهایت منجر به تکثیر بهتر و ماندگاری طولانی‌تر سلول‌های CAR T می‌شود. با این حال، بیمارانی که واجد شرایط دریافت CAR T هستند، اغلب جمعیتی همگن نیستند. آن‌ها ممکن است سابقه چندین خط شیمی‌درمانی، پیوند سلول‌های بنیادی، درجات مختلفی از نارسایی کلیوی و وضعیت بدنی متنوعی داشته باشند. این متغیرها می‌توانند به طور قابل توجهی بر متابولیسم و دفع داروهای لنفوکشی مانند فلوئودارابین تأثیر بگذارند. دوزدهی ثابت بر اساس سطح بدن، بدون در نظر گرفتن این تفاوت‌های فیزیولوژیکی، می‌تواند منجر به مواجهه زیردرمانی (و در نتیجه کارایی ناکافی لنفوکشی) یا مواجهه بیش‌ازحد دارویی (و افزایش خطر سمیت‌هایی مانند سرکوب مغز استخوان طولانی‌مدت و عفونت‌های فرصت‌طلب) شود. بنابراین، حرکت از یک الگوی «یک اندازه برای همه» به سمت دوزدهی شخصی‌شده، یک نیاز بالینی مبرم است.

روش‌شناسی: گردآوری دقیق داده‌ها برای مدل‌سازی پیشرفته

این مطالعه با دقت بالا طراحی شد تا داده‌های واقعی و جامعی را از بیماران تحت درمان استاندارد جمع‌آوری کند. ۵۶ بیمار واجد شرایط که رژیم لنفوکشی مبتنی بر فلوئودارابین را قبل از دریافت axi-cel یا tisa-cel طی می‌کردند، وارد مطالعه شدند. زمان‌بندی نمونه‌گیری خون بر اساس یک مدل نمونه‌گیری محدود بهینه‌شده قبلی انتخاب شد تا با حداقل نمونه، حداکثر اطلاعات فارماکوکینتیکی استخراج گردد. نمونه‌ها در زمان‌های ۱.۵، ۲، ۷ (در صورت بستری) و ۲۴ ساعت پس از تزریق فلوئودارابین در روزهای اول و سوم، و همچنین ۳۰ دقیقه قبل از تزریق سلول‌های CAR T جمع‌آوری شدند. روش آنالیتیکال مورد استفاده (UPLC-MS/MS) از حساسیت و دقت بسیار بالایی برخوردار بود و امکان اندازه‌گیری مقادیر بسیار کم دارو را فراهم می‌آورد. برای توسعه مدل جمعیتی از نرم‌افزار استاندارد طلایی NONMEM استفاده شد که امکان درنظرگرفتن همزمان اثرات ثابت (میانگین جمعیت) و اثرات تصادفی (تفاوت‌های بین فردی) را فراهم می‌کند. فرآیند مدل‌سازی به صورت مرحله‌ای انجام گرفت: ابتدا یک مدل ساختاری پایه (که سینتیک دارو را توصیف می‌کند) توسعه داده شد، سپس اثر متغیرهای همراه (کوواریات) مانند سن، وزن، عملکرد کلیه، نوع CAR T و غیره بر پارامترهای مدل بررسی و در صورت معناداری، وارد مدل نهایی شدند.

یافته‌های کلیدی: سه عامل تعیین‌کننده در سرنوشت دارو

نتایج این تحلیل چندبعدی، سه عامل اصلی را به عنوان تعیین‌کننده‌های مهم فارماکوکینتیک فلوئودارابین در این جمعیت شناسایی کرد:

۱.  وزن بدن: برخلاف استفاده مرسوم از سطح بدن (BSA) برای دوزدهی، این مطالعه نشان داد که وزن بدن به تنهایی، با استفاده از اصل اسکیلینگ آلومتریک (که رابطه ریاضی بین اندازه بدن و متابولیسم را نشان می‌دهد)، پیش‌بینیکننده بهتری برای حجم توزیع و کلیرانس دارو است.

۲.  عملکرد کلیه (eGFR): از آنجا که حدود ۴۰-۶۰٪ از فلوئودارابین به صورت تغییرنیافته از طریق کلیه دفع می‌شود، طبیعی است که کاهش عملکرد کلیوی باعث کاهش کلیرانس کلی دارو شود. مدل توسعه‌یافته به طور کمی این رابطه را تأیید و پارامترهای آن را برآورد کرد.

۳.  نوع محصول CAR T: یک یافته جالب و جدید، تفاوت در کلیرانس فلوئودارابین بین بیماران دریافت‌کننده axi-cel و tisa-cel بود. این تفاوت ممکن است ناشی از تفاوت در مشخصات پایه بیماران انتخاب شده برای هر درمان، تفاوت در رژیم دوزی همراه (دوز سیکلوفسفامید متفاوت است) یا عوامل ناشناخته دیگر باشد و نیاز به بررسی بیشتر دارد.

مدل نهایی، یک مدل سه‌بخشی با حذف مرتبه اول بود که حجم‌های توزیع در بخش مرکزی، سطحی و عمقی را به همراه کلیرانس بین بخشی و کلیرانس نهایی تخمین زد. پارامترهای مدل با دقت بالایی برآورد شدند که قابلیت اطمینان مدل را نشان می‌دهد.

 از مدل کامپیوتری تا تنظیم دوز در بالین

توسعه این مدل PopPK تنها پایان کار نیست، بلکه آغاز یک راهکار عملی است. این مدل می‌تواند به عنوان هسته یک نرم‌افزار یا ابزار محاسباتی ساده‌شده در اختیار تیم درمان (هماتولوژیست و داروساز بالینی) قرار گیرد. با وارد کردن اطلاعات فردی بیمار (وزن، قد، سطح کراتینین سرم، نوع CAR T برنامه‌ریزی شده)، مدل قادر خواهد بود پیش‌بینی کند که دوز استاندارد فلوئودارابین در این فرد خاص به چه سطحی از مواجهه دارویی (AUC) منجر می‌شود. سپس، با مقایسه این پیش‌بینی با محدوده AUC هدف (که در مطالعات آینده برای بهینه‌سازی پیامدهای CAR T تعریف خواهد شد)، دوز دارو می‌تواند به صورت اختصاصی برای آن بیمار تنظیم گردد. به عنوان مثال، ممکن است برای یک بیمار با وزن بالا و عملکرد کلیه مرزی، دوزی بالاتر از محاسبه بر اساس BSA لازم باشد تا به لنفوکشی کافی برسد، در حالی که برای بیمار مسن‌تر با کاهش عملکرد کلیه، دوز کاهش یافته‌ای جهت اجتناب از سمیت مورد نیاز است. گام بعدی تحقیق، اعتبارسنجی خارجی این مدل در یک جمعیت مستقل از بیماران و مهم‌تر از آن، انجام مطالعات بالینی است که اثربخشی بالینی «دوزدهی شخصی‌شده بر اساس مدل» را در مقایسه با «دوزدهی استاندارد» در بهبود پیامدهایی مانند نرخ پاسخ، بقای بدون پیشرفت و کاهش عوارض سمی ارزیابی کند.

جمع‌بندی

این مطالعه پیشگامانه، برای اولین بار یک مدل کمی جامع را برای درک رفتار فلوئودارابین در بیماران پیچیده دریافت‌کننده CAR T ارائه می‌دهد. شناسایی وزن، عملکرد کلیه و نوع محصول CAR T به عنوان تعیین‌کننده‌های کلیدی فارماکوکینتیک، تأکید مجددی بر اهمیت پزشکی دقیق در این حوزه دارد. مدل توسعه‌یافته پتانسیل تبدیل شدن به یک ابزار ارزشمند برای شخصی‌سازی رژیم لنفوکشی را دارد. با به کارگیری این مدل، می‌توان امیدوار بود که کارایی درمان CAR T از طریق ایجاد محیط ایمنی مطلوب‌تر افزایش یافته و همزمان، پروفایل ایمنی آن با کاهش مواجهه‌های غیرضروری بالا بهبود پیدا کند. این تحقیق نمونه‌ای درخشان از همکاری بین رشته‌ای داروسازی بالینی، هماتولوژی و فارماکومتری برای حل یک چالش عملی و ارتقای کیفیت مراقبت از بیماران است.

پایان مطلب/.