یادداشت
ایمنیدرمانی سرطان با مهندسی هوشمند سلولهای دندریتیک
مهندسی هدفمند پیشسازهای سلولهای دندریتیک با تقویت برداشت آنتیژنهای توموری و فعالسازی همزمان ایمنی، میتواند کارایی و پایداری ایمنیدرمانی سرطان را بهطور معناداری افزایش دهد.
امتیاز:
به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، ایمنیدرمانی سرطان طی دهه گذشته به یکی از مهمترین و در عین حال پیچیدهترین حوزههای پژوهش در زیستپزشکی تبدیل شده است. اگرچه این رویکرد توانسته در برخی بیماران پاسخهای درمانی چشمگیری ایجاد کند، اما واقعیت این است که بخش قابل توجهی از بیماران یا اصلاً پاسخ مناسبی دریافت نمیکنند یا پاسخ آنها ناپایدار و کوتاهمدت است. ریشه این مسئله اغلب نه در ضعف سلولهای کشنده ایمنی، بلکه در اختلال مراحل اولیه شکلگیری پاسخ ایمنی نهفته است. جایی که شناسایی آنتیژنهای توموری، پردازش دقیق آنها و ارائه مؤثر به سیستم ایمنی تطبیقی تعیینکننده سرنوشت درمان است. در این نقطه، سلولهای دندریتیک نقشی محوری دارند؛ نقشی که بازنگری در آن میتواند مسیر ایمنیدرمانی را بهطور بنیادین تغییر دهد.
سلول دندریتیک؛ تنظیمکننده پنهان پاسخ ضدتوموری
سلولهای دندریتیک بهعنوان حرفهایترین سلولهای ارائهدهنده آنتیژن، وظیفه دارند اطلاعات مولکولی محیط اطراف را جمعآوری کرده و آن را به زبان قابل فهم برای لنفوسیتهای T ترجمه کنند. در شرایط طبیعی، این سلولها تعادل ظریفی میان تحمل ایمنی و تحریک پاسخ ایمنی برقرار میکنند. اما در بستر تومور، این تعادل به نفع خاموشی ایمنی تغییر میکند. تومورها با ترشح فاکتورهای سرکوبگر، عملکرد سلولهای دندریتیک را مختل کرده و آنها را به سلولهایی ناکارآمد یا حتی تحملزا تبدیل میکنند. بسیاری از شکستهای بالینی واکسنهای ضدسرطان مبتنی بر سلول دندریتیک نیز به همین ناتوانی در غلبه بر محیط سرکوبگر تومور بازمیگردد.
تمرکز بر پیشسازها؛ بازنویسی عملکرد از ابتدا
در برابر این چالش، پژوهشهای اخیر بهجای اصلاح سلولهای دندریتیک بالغ، نگاه خود را به پیشسازهای این سلولها معطوف کردهاند. پیشسازها هنوز در معرض برنامهریزی نهایی قرار نگرفتهاند و همین ویژگی، آنها را به بستر مناسبی برای مهندسی هدفمند تبدیل میکند. ایده اصلی این است که سلولها پیش از ورود به محیط تومور، بهگونهای طراحی شوند که حتی در شرایط سرکوبگر نیز عملکرد ضدتوموری خود را حفظ کنند. این تغییر نگاه، مداخله را از سطح پاسخ به تومور، به سطح طراحی مسیر تمایز ایمنی منتقل میکند.
وزیکولهای خارجسلولی؛ منبعی از اطلاعات توموری
تومورها بهطور مداوم وزیکولهای خارجسلولی حاوی پروتئینها، لیپیدها و اسیدهای نوکلئیک آزاد میکنند. این وزیکولها تصویری نسبتاً جامع از وضعیت مولکولی تومور ارائه میدهند، اما سیستم ایمنی اغلب توانایی بهرهبرداری مؤثر از آنها را ندارد. یکی از نوآوریهای کلیدی، تجهیز پیشسازهای سلول دندریتیک به گیرندههایی است که بهطور اختصاصی این وزیکولها را شناسایی و وارد سلول میکنند. در نتیجه، حجم و کیفیت آنتیژنهای توموری که وارد مسیر پردازش ایمنی میشوند بهطور چشمگیری افزایش مییابد و سلول دندریتیک از حالت مشاهدهگر منفعل به دریافتکننده فعال اطلاعات تبدیل میشود.
همزمانی برداشت آنتیژن و سیگنالدهی فعالکننده
یکی از مشکلات کلاسیک در ایمنیدرمانی، جدایی عملکردی میان برداشت آنتیژن و فعال شدن سلول دندریتیک است. در بسیاری از موارد، سلول آنتیژن را دریافت میکند اما سیگنالهای درونسلولی لازم برای بلوغ و تحریک لنفوسیتهای T بهاندازه کافی فعال نمیشوند. راهبرد جدید با استفاده از گیرندههای کایمریک، این دو مرحله را بهطور همزمان و هماهنگ فعال میکند. به محض اتصال آنتیژن توموری، مسیرهای سیگنالدهی فعالکننده نیز روشن میشوند و سلول دندریتیک وارد فاز ارائه مؤثر آنتیژن میشود. این هماهنگی، احتمال ایجاد پاسخهای ناقص یا تحملزا را به حداقل میرساند. بررسی این رویکرد در مدلهای حیوانی سرطان نشان داده است که سلولهای مهندسیشده میتوانند پاسخهای ایمنی قویتر، پایدارتر و هدفمندتری ایجاد کنند. مهار رشد تومور تنها یکی از نتایج مشاهدهشده بوده است؛ نکته مهمتر، شکلگیری حافظه ایمنی و توانایی سیستم ایمنی در شناسایی مجدد سلولهای توموری بوده است. این ویژگی نشان میدهد که پاسخ ایجادشده صرفاً یک واکنش گذرا نیست، بلکه بازآرایی عمیقتری در تعامل سیستم ایمنی با تومور رخ داده است.
اثرگذاری فراتر از محل تومور
یکی از نقاط قوت این راهبرد، ایجاد پاسخ ایمنی سیستمیک است. سلولهای T فعالشده میتوانند به نواحی دوردست مهاجرت کرده و سلولهای توموری را در محلهای دیگر نیز شناسایی کنند. این مسئله بهویژه در زمینه متاستاز اهمیت دارد؛ جایی که بسیاری از درمانها در مهار ضایعه اولیه موفقاند اما در کنترل گسترش بیماری ناکام میمانند. فعالسازی مؤثر سلولهای دندریتیک در مراحل اولیه، زنجیرهای از رویدادهای ایمنی را رقم میزند که دامنه آن فراتر از یک توده توموری محدود است. این رویکرد بهتنهایی مطرح نشده و قابلیت ادغام با درمانهای رایج را دارد. مهندسی سلولهای دندریتیک میتواند بستر لازم برای عملکرد بهتر مهارکنندههای نقاط کنترلی ایمنی را فراهم کند. در واقع، زمانی که ارائه آنتیژن و فعالسازی اولیه بهدرستی انجام شود، آزادسازی ترمزهای ایمنی نیز اثرگذاری بیشتری خواهد داشت. این همافزایی میتواند به کاهش دوز داروها و محدود کردن عوارض جانبی منجر شود. هرچند دستکاری ژنتیکی سلولهای ایمنی همواره با نگرانیهایی همراه است، اما تمرکز بر پیشسازهای سلول دندریتیک امکان کنترل دقیقتری بر پاسخ ایمنی ایجاد میکند. وابستگی فعالسازی این سلولها به سیگنالهای توموری، احتمال تحریک غیرهدفمند سیستم ایمنی را کاهش میدهد. بهاینترتیب، میتوان میان قدرت پاسخ ضدتوموری و ایمنی بیمار تعادل بهتری برقرار کرد. از آنجا که تولید وزیکولهای خارجسلولی ویژگی مشترک بسیاری از تومورهاست، این راهبرد ظرفیت تطبیق با انواع مختلف سرطان را دارد. گیرندهها میتوانند بر اساس ویژگیهای مولکولی هر تومور تنظیم شوند و بهاینترتیب، مسیر توسعه درمانهای شخصیسازیشده هموارتر شود. چنین انعطافی، ایمنیدرمانی را یک گام به درمانهای دقیق و متناسب با هر بیمار نزدیکتر میکند.
از واسطه ایمنی تا ابزار برنامهپذیر زیستی
افزودن بعد دستکاری به سلولهای دندریتیک، آنها را از یک مؤلفه طبیعی سیستم ایمنی به یک ابزار زیستی برنامهپذیر تبدیل میکند. ابزاری که میتواند بهصورت هدفمند برای انتقال اطلاعات، تنظیم شدت پاسخ و هدایت مسیرهای ایمنی بهکار گرفته شود. در این چارچوب، سلول دندریتیک دیگر صرفاً پیامرسان میان تومور و لنفوسیتها نیست، بلکه به سکویی برای ادغام سیگنالهای مولکولی، تصمیمگیری ایمنی و شکلدهی پاسخهای چندلایه تبدیل میشود. چنین نگاهی امکان طراحی درمانهایی را فراهم میکند که بهجای تکیه بر یک مسیر واحد، شبکهای از پاسخهای هماهنگ را فعال میکنند؛ شبکهای که میتواند با پیچیدگی زیستی تومورها همتراز شود و محدودیتهای رویکردهای خطی پیشین را پشت سر بگذارد. مجموع این یافتهها نشان میدهد که سلولهای دندریتیک دیگر نباید صرفاً بهعنوان واسطهای میان تومور و لنفوسیتهای T دیده شوند. با مهندسی هدفمند، این سلولها میتوانند به معماران اصلی پاسخ ایمنی ضدسرطان تبدیل شوند. تغییر تمرکز از درمانهای واکنشی به طراحی هوشمند مسیرهای ایمنی، چشماندازی تازه برای مقابله با سرطان ترسیم میکند. چشماندازی که در آن، سیستم ایمنی از ابتدا برای نبردی هدفمند و پایدار آماده شده است.
پایان مطلب./