به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، پژوهش تازه‌ای منتشر شده که تصویری متفاوت از ارتباط میان متابولیسم سلولی و سرطان خون ارائه می‌دهد و نشان می‌دهد گیرنده سوکسینات ۱ (SUCR1) می‌تواند به‌عنوان یک ترمز زیستی برای خون‌سازی بیش‌فعال و پیشرفت لوسمی حاد میلوئیدی عمل کند. در این مطالعه، پژوهشگران نشان داده‌اند که فعال‌سازی این گیرنده که به متابولیت سوکسینات پاسخ می‌دهد، تکثیر بی‌رویه سلول‌های بنیادی و پیش‌سازهای خونی را محدود کرده و در نتیجه از گسترش توده لوسمیک جلوگیری می‌کند. این یافته‌ها نه‌تنها فهم ما از زیست‌شناسی Acute myeloid leukemia  را عمیق‌تر می‌کند، بلکه به بازتعریف نقش متابولیت‌های چرخه کربس در تنظیم ایمنی و سرطان می‌انجامد. سوکسینات که پیش‌تر بیشتر به‌عنوان یک واسطه متابولیک در میتوکندری شناخته می‌شد، اکنون در جایگاه یک پیام‌رسان بیرونی ظاهر شده که از طریق گیرنده سطحی خود بر رفتار سلول‌های بنیادی خونساز اثر می‌گذارد و مسیرهای سیگنالینگ درون‌سلولی را بازتنظیم می‌کند.

گیرنده‌ای که توازن خون‌سازی را حفظ می‌کند

خون‌سازی یا هماتوپوئز فرایندی پویا و دقیق است که باید میان تولید کافی سلول‌های خونی و جلوگیری از تکثیر کنترل‌نشده تعادل برقرار کند. داده‌های این پژوهش نشان می‌دهد که SUCR1 در سلول‌های بنیادی خونساز و نیز در ریزمحیط مغز استخوان بیان می‌شود و در شرایط التهابی یا استرسی، حساسیت این سلول‌ها به سیگنال‌های رشد را تعدیل می‌کند. زمانی که این گیرنده حذف یا مهار شد، سلول‌های بنیادی تمایل بیشتری به ورود به چرخه سلولی و تکثیر سریع نشان دادند. حالتی که در کوتاه‌مدت ممکن است تولید سلول‌های خونی را افزایش دهد، اما در درازمدت بستر مناسبی برای جهش‌های انباشته و تبدیل بدخیم فراهم می‌کند. در مدل‌های حیوانی، فقدان این گیرنده با افزایش نفوذ سلول‌های نابالغ میلوئیدی در مغز استخوان و خون محیطی همراه بود. تغییری که شباهت زیادی به مراحل اولیه لوسمی دارد. این نتایج حاکی از آن است که سیگنال‌های متابولیکی، همانند هورمون‌ها یا سایتوکاین‌ها، می‌توانند بر سرنوشت سلول‌های بنیادی اثرگذار باشند.

پیوند میان التهاب، سوکسینات و پیشرفت لوسمی

سوکسینات در سال‌های اخیر به‌عنوان یک مولکول هشداردهنده در التهاب شناخته شده است. در بیماری‌های التهابی، سطح این متابولیت در بافت‌ها افزایش می‌یابد و از طریق گیرنده خود پاسخ‌های ایمنی را تنظیم می‌کند. پژوهشگران در این مطالعه نشان دادند که در شرایطی که ریزمحیط مغز استخوان ملتهب است، سیگنالینگ  SUCR1می‌تواند از تشدید بیش‌ازحد پاسخ میلوئیدی جلوگیری کند. طی زمانی مختل شدن این محور، التهاب مزمن با تولید بیش‌ازحد سلول‌های نابالغ همراه شده و پیشرفت لوسمی تسریع گردید. این یافته با مطالعات دیگری که در سال‌های اخیر به نقش متابولیسم در تنظیم ایمنی پرداخته‌اند هم‌راستا بوده و نشان می‌دهد که تغییرات متابولیکی نه‌تنها پیامد سرطان هستند، بلکه می‌توانند محرک آن نیز باشند. در واقع، تعامل میان متابولیسم و ژنتیک در لوسمی پیچیده‌تر از آن چیزی است که پیش‌تر تصور می‌شد. در مدل‌های تجربی لوسمی، فعال‌سازی گیرنده سوکسینات ۱ با کاهش بار توموری و کند شدن سیر بیماری همراه بود. حیواناتی که این مسیر در آن‌ها تقویت شده بود، بقای طولانی‌تری نشان دادند و میزان نفوذ سلول‌های لوسمیک به اندام‌هایی مانند طحال کاهش یافت. تحلیل‌های مولکولی نیز آشکار کرد که فعال‌سازی این گیرنده مسیرهای سیگنالینگ مرتبط با تکثیر، از جمله مسیرهای وابسته بهMAPK  و STATرا تعدیل می‌کند و بیان ژن‌های مرتبط با تجدید سلول‌های بنیادی را پایین می‌آورد. در مقابل، غیرفعال‌سازی SUCR1 موجب افزایش بیان ژن‌های محرک چرخه سلولی و کاهش ژن‌های مرتبط با تمایز شد. این تغییرات، تصویری از یک شبکه تنظیمی چندلایه ارائه می‌دهد که در آن یک گیرنده متابولیک می‌تواند به‌طور مستقیم بر سرنوشت سلول‌های سرطانی اثر بگذارد. یافته‌های این پژوهش با نتایج دو مطالعه دیگر که به بررسی نقش متابولیسم در Acute myeloid leukemia پرداخته‌اند، همسو است. در یکی از این مطالعات نشان داده شد که بازآرایی مسیرهای میتوکندریایی در سلول‌های لوسمیک، آن‌ها را به برخی متابولیت‌ها وابسته می‌کند و دستکاری این وابستگی می‌تواند رشد تومور را مهار کند. پژوهش دیگری نیز گزارش شد که تغییر در سطح متابولیت‌های چرخه تری‌کربوکسیلیک اسید، الگوی بیان ژن‌های اپی‌ژنتیکی را در سلول‌های بنیادی خونساز دگرگون می‌کند و زمینه را برای تحول بدخیم فراهم می‌سازد. در کنار این یافته‌ها، مطالعه اخیر درباره  SUCR1نشان می‌دهد که نه‌تنها درون سلول، بلکه در سطح گیرنده‌های غشایی نیز سیگنال‌های متابولیکی می‌توانند تعیین‌کننده باشند. این هم‌راستایی شواهد، ایده هدف‌گیری متابولیسم را به‌عنوان یک راهبرد درمانی تقویت می‌کند.

بازنگری در مفهوم ریزمحیط مغز استخوان

مغز استخوان تنها محل تولید سلول‌های خونی نیست، بلکه یک اکوسیستم پیچیده از سلول‌های استرومایی، عروقی و ایمنی است که با هم تعامل دارند. نتایج این تحقیق نشان می‌دهد که  SUCR1نه‌تنها در سلول‌های لوسمیک، بلکه در سلول‌های پشتیبان ریزمحیط نیز نقش دارد و از طریق تنظیم تبادل سیگنال‌های متابولیکی، بر رفتار کل سامانه اثر می‌گذارد. این دیدگاه، درمان لوسمی را از تمرکز صرف بر سلول سرطانی به سمت اصلاح کل ریزمحیط سوق می‌دهد. اگر سیگنال‌های سوکسینات در مغز استخوان دچار اختلال شوند، ممکن است محیطی ایجاد شود که بقای سلول‌های لوسمیک را تسهیل کند. بنابراین، درک دقیق‌تر از تعامل میان متابولیت‌ها و گیرنده‌هایشان می‌تواند راه را برای مداخلات چندوجهی هموار کند.

ابعاد درمانی و امکان هدف‌گیری دارویی

با توجه به اینکه SUCR1 یک گیرنده سطحی است، از نظر داروسازی هدفی قابل‌دسترس محسوب می‌شود. فعال‌کننده‌ها یا تعدیل‌کننده‌های این گیرنده می‌توانند به‌صورت مولکول‌های کوچک یا آنتی‌بادی‌های اختصاصی طراحی شوند. پژوهشگران پیشنهاد می‌کنند که ترکیب درمان‌های متابولیک با شیمی‌درمانی‌های رایج ممکن است اثر هم‌افزایی ایجاد کند و از عود بیماری جلوگیری نماید. در شرایطی که مقاومت دارویی یکی از چالش‌های اصلی درمان Acute myeloid leukemia است، افزودن یک محور متابولیک به سبد درمانی می‌تواند گزینه‌ای نوین باشد. اگرچه نتایج به‌دست‌آمده امیدوارکننده است، اما پیچیدگی شبکه‌های متابولیکی و تنوع ژنتیکی بیماران لوسمی می‌تواند پاسخ به درمان‌های هدفمند را متغیر سازد. برخی زیرگروه‌های مولکولی لوسمی ممکن است بیش از دیگران به سیگنالینگ سوکسینات وابسته باشند. همچنین، سطح سوکسینات در بدن تحت تأثیر عوامل متعددی مانند رژیم غذایی، التهاب سیستمیک و وضعیت میتوکندری قرار دارد. بنابراین، توسعه نشانگرهای زیستی برای شناسایی بیمارانی که بیشترین سود را از هدف‌گیری SUCR1 می‌برند، اهمیت زیادی دارد. افزون بر این، باید بررسی شود که آیا مهار طولانی‌مدت این مسیر بر توان بازسازی طبیعی مغز استخوان اثر منفی می‌گذارد یا خیر.

نتیجه‌گیری

 این مجموعه یافته‌ها نشان می‌دهد که مرز میان متابولیسم و انکولوژی هر روز کم‌رنگ‌تر می‌شود. متابولیت‌هایی که زمانی صرفاً به‌عنوان سوخت سلولی شناخته می‌شدند، اکنون در جایگاه پیام‌رسان‌های کلیدی قرار گرفته‌اند. گیرنده سوکسینات ۱ نمونه‌ای از این دگرگونی مفهومی است. مولکولی که با حس‌کردن وضعیت متابولیک، می‌تواند تصمیم‌های سرنوشت‌سازی برای سلول‌های بنیادی خونساز در پی داشته باشد. درک این ارتباطات پیچیده نه‌تنها به روشن‌شدن مکانیسم‌های پنهان لوسمی کمک می‌کند، بلکه امکان طراحی درمان‌هایی را فراهم می‌آورد که به‌جای تخریب گسترده سلول‌ها، مسیرهای تنظیمی مختل‌شده را اصلاح کنند. چنین رویکردی می‌تواند به درمان‌های دقیق‌تر و با عوارض کمتر منتهی شود و افق تازه‌ای در مدیریت سرطان‌های خونی بگشاید.

پایان مطلب./