به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، این دستاورد علمی که نتیجه همکاری محققان دانشگاه یو سی ال ای و مرکز پزشکی سیدرز-ساینای است، یک روش نوین ایمونوتراپی را ارائه می‌دهد. در این روش، از سلول‌های بنیادی پرتوان القایی (iPSC) انسانی که به طور ژنتیکی مهندسی شده‌اند، ماکروفاژهایی با بیان قابل کنترل آنزیم ACE (ACE-iMac) تولید می‌شود. این ماکروفاژها نه تنها توانایی مستقیم در نابودی سلول‌های سرطانی را دارند، بلکه با تغییر محیط تومور، سلول‌های T و سلول‌های کشنده طبیعی (NK) را برای حمله به تومور تحریک می‌کنند. نتایج مطالعات حیوانی نشان داده است که این رویکرد درمانی اندازه تومورهای ملانوما، سرطان سینه و سرطان سلول سنگفرشی سر و گردن را بین ۳.۴ تا ۷.۲ برابر کاهش می‌دهد.

مقدمه و تاریخچه

سرطان، یکی از پیچیده‌ترین معضلات پزشکی مدرن است. در سال‌های اخیر، ایمونوتراپی به عنوان یک راهکار انقلابی ظهور کرده، اما روش‌هایی مانند سلول‌های CAR-T در برابر تومورهای جامد کارایی چندانی ندارند. دلیل اصلی این ناکارآمدی، محیط پیچیده و سرکوبگر سیستم ایمنی درون تومور است که سلول‌های ایمنی مهاجم را خنثی می‌کند. در میان سلول‌های ایمنی، ماکروفاژها نقش کلیدی در بلع عوامل بیگانه دارند. این سلول‌ها به وفور در بافت تومور یافت می‌شوند، اما متاسفانه سلول‌های سرطانی آن‌ها را فریب داده و به سمت کمک به رشد تومور سوق می‌دهند. هدف دانشمندان یافتن راهی برای برنامه‌دهی مجدد این ماکروفاژها و تبدیل آن‌ها به سلول‌های ضد سرطانی بوده است. تحقیقات پیشین نشان داده بود که آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE) که بیشتر به دلیل نقشش در تنظیم فشار خون شناخته می‌شود، می‌تواند بر عملکرد سلول‌های ایمنی تاثیر بگذارد. مطالعات اولیه روی موش‌ها ثابت کرده بود که افزایش سطح این آنزیم در سلول‌های ایمنی، فعالیت ضد توموری را افزایش می‌دهد. با این حال، ترجمه این یافته به یک روش درمانی عملی، نیازمند منبعی بی‌پایان از سلول‌های ایمنی مهندسی‌شده بود که با ظهور فناوری سلول‌های بنیادی پرتوان القایی، این چالش حل شد.

شیوه مطالعاتی

برای رسیدن به این فناوری، محققان یک زنجیره هوشمندانه از اقدامات را طراحی کردند. در گام اول، با استفاده از یک وکتور ویروسی، ژن آنزیم ACE را به درون ژنوم سلول‌های بنیادی پرتوان القایی وارد کردند. نکته حائز اهمیت، نحوه کنترل این ژن بود. آن‌ها از یک سیستم القایی به نام Tet-On استفاده کردند که اجازه می‌داد تنها در صورت حضور آنتی‌بیوتیک داکسی‌سایکلین در محیط کشت، ژن ACE فعال شود. این سیستم، یک کلید فرمان خاموش و روشن برای کنترل دقیق فعالیت سلول‌ها فراهم می‌کرد. پس از ایجاد این سلول‌های بنیادی مهندسی‌شده، نوبت به تبدیل آن‌ها به ماکروفاژ رسید. تیم تحقیقاتی یک پروتکل تمایز سه مرحله‌ای توسعه داد. نخست، سلول‌های بنیادی به توده‌های سه‌بعدی به نام اجسام شبه‌جنینی تبدیل شدند. سپس با افزودن فاکتورهای رشد ویژه، این اجسام به سمت تولید پیش‌سازهای میلوئیدی سوق داده شدند. در نهایت، ماکروفاژهای بالغی به دست آمدند که از نظر ژنتیکی حامل سیستم Tet-On بودند. در گام بعدی، محققان با افزودن داکسی‌سایکلین به محیط کشت این ماکروفاژها، آن‌ها را به سلول‌های تهاجمی‌تر ACE-iMac تبدیل کردند. آن‌گاه برای ارزیابی عملکرد، این سلول‌ها را ابتدا در محیط آزمایشگاه و سپس در سه نوع مدل حیوانی شامل موش‌های معمولی بدون سیستم ایمنی، موش‌های حامل تومورهای انسانی و پیشرفته‌ترین مدل یعنی موش‌های انسانی‌شده که سیستم ایمنی کاملاً شبیه به انسان داشتند، آزمایش کردند.

نتایج و دستاوردها

ماحصل این پژوهش نتایج قابل توجهی بود. در محیط آزمایشگاه، سلول‌های ACE-iMac به طور کامل از حالت کمکی به سرطان به حالت ستیزه‌جو و ضد سرطانی تغییر کردند. این سلول‌ها شروع به تولید مقادیر بالایی از سیتوکین‌های التهابی سمی کردند و توانایی آن‌ها در تولید رادیکال‌های آزاد که سلاح‌هایی قدرتمند برای نابودی سلول‌ها هستند، تا ۹ برابر افزایش یافت. در مدل‌های حیوانی مبتلا به تومور، نتایج حتی چشمگیرتر بود. تزریق ACE-iMac منجر به کوچک‌شدن بسیار چشمگیر توده سرطانی شد. برای نمونه، اندازه تومورهای ملانوما تا ۷.۲ برابر و تومورهای سرطانی سینه تا ۳.۴ برابر کوچکتر از گروه‌های درمان شده با ماکروفاژهای معمولی بود. اما مهم‌ترین بخش، نتایج به دست آمده از موش‌های انسانی‌شده بود. در این مدل واقعی، سلول‌های ACE-iMac توانستند رشد تومور ملانوما را به شدت کاهش دهند. مکانیسم اثر در اینجا فراتر از اقدام مستقیم بود. این سلول‌ها نقش یک راه‌انداز برای کل سیستم ایمنی ایفا کردند. آن‌ها نفوذ سلول‌های T کشنده و سلول‌های NK را به داخل تومور افزایش دادند و آن‌ها را برای حمله به سرطان تحریک کردند. این کشف نشان می‌دهد که این روش نه تنها یک سلاح مستقیم است، بلکه سپر دفاعی فرسوده شده بیمار را نیز بازسازی می‌کند. دستاورد این پژوهش، ارائه یک نامزد درمانی قدرتمند برای سرطان‌های سخت‌درمان است. این روش بر خلاف روش CAR-T که تنها سلول‌های دارای یک نشانگر خاص را هدف قرار می‌دهد، به آنتی‌ژن خاصی وابسته نیست و برای طیف وسیعی از تومورها قابل استفاده است. همچنین این روش، پلتفرمی برای تولید انبوه سلول‌های ایمنی نسل جدید فراهم می‌کند که می‌تواند به صورت محصولی آماده به مصرف و استاندارد برای همه بیماران عرضه شود.

گام بعدی مطالعه

با وجود نتایج امیدوارکننده، راه طولانی تا رسیدن به بالین بیمار باقی است. محققان در گام‌های بعدی خود بر روی موارد زیر متمرکز خواهند شد: اول، اثربخشی این روش را با تزریق وریدی (داخل رگ) به جای تزریق مستقیم به درون تومور آزمایش خواهند کرد. دوم، اثر ترکیبی این سلول‌ها را با داروهای رایج ایمونوتراپی مانند مهارکننده‌های نقاط بازرسی ایمنی بررسی می‌کنند تا اثر آن‌ها را چند برابر سازند. سوم و مهم‌ترین گام، آماده‌سازی برای کارآزمایی بالینی است. محققان باید مسیر تولید سلول‌ها را تحت شرایط استاندارد و عاری از هرگونه آلودگی برای استفاده در انسان تعیین کنند. در صورت موفقیت در این مراحل، اولین کارآزمایی‌های بالینی فاز ۱ بر روی داوطلبان انسانی می‌تواند طی چند سال آینده آغاز شود.

پایان مطالب/.