به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، پژوهش‌های تازه درباره لوسمی میلوئیدی حاد یاAML  نشان می‌دهد شکست بسیاری از درمان‌های هدفمند، تنها به جهش‌های ژنتیکی محدود نیست، بلکه به تنوع پیچیده سلول‌های بنیادی لوسمی وابسته است. سلول‌هایی که در عمق بیماری پنهان می‌مانند و حتی پس از کاهش گسترده توده سرطانی نیز می‌توانند دوباره بیماری را فعال کنند. محققان در مطالعه‌ای جدید موفق شده‌اند چهار زیرگروه متفاوت از سلول‌های بنیادی لوسمی را شناسایی کنند که هرکدام رفتار زیستی، الگوی متابولیک و میزان حساسیت متفاوتی نسبت به داروی ونتوکلاکس دارند. این کشف می‌تواند توضیح دهد چرا برخی بیماران در آغاز درمان پاسخ مطلوبی می‌گیرند اما پس از مدت کوتاهی دوباره دچار عود بیماری می‌شوند. بررسی نمونه‌های بیماران نشان داده است که این سلول‌ها در طول درمان تغییر حالت می‌دهند و برای بقا از مسیرهای جایگزین استفاده می‌کنند. همین انعطاف‌پذیری، یکی از مهم‌ترین دلایل شکست درمان در AML به شمار می‌رود. ونتوکلاکس طی سال‌های اخیر به یکی از مهم‌ترین داروهای درمان AML  تبدیل شده است. این دارو با مهار پروتئین BCL-2، مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلول‌های سرطانی را فعال می‌کند و به‌ویژه در بیماران مسن یا بیمارانی که تحمل شیمی‌درمانی سنگین را ندارند، نتایج قابل توجهی نشان داده است. با این حال، دوام پاسخ درمانی در همه بیماران یکسان نیست. برخی بیماران از همان ابتدا مقاومت نشان می‌دهند و در گروهی دیگر، مقاومت به‌تدریج در طول درمان ایجاد می‌شود. یافته‌های تازه اکنون نشان می‌دهد این مقاومت، حاصل بقای سلول‌های بنیادی خاصی است که وابستگی چندانی به BCL-2 ندارند و به‌جای آن از مولکول‌های دیگری برای جلوگیری از مرگ سلولی استفاده می‌کنند.

وقتی سلول‌های سرطانی هویت خود را تغییر می‌دهند

یکی از مهم‌ترین نکات این مطالعه، توانایی سلول‌های بنیادی لوسمی در تغییر وضعیت زیستی خود بود. پژوهشگران مشاهده کردند بخشی از سلول‌ها در مواجهه با فشار درمانی، وارد حالتی شبیه سلول‌های مونوسیتی می‌شوند؛ حالتی که به‌طور طبیعی نسبت به ونِتوکلاکس مقاوم‌تر است. در این شرایط، سلول‌ها وابستگی خود به BCL-2 را کاهش داده و به پروتئین‌های دیگری مانند BCL-xL یا MCL-1 متکی می‌شوند. این جابه‌جایی مولکولی باعث می‌شود دارویی که در ابتدا مؤثر بوده، به‌تدریج کارایی خود را از دست بدهد. همچنین مشخص شد خود ونتوکلاکس در برخی شرایط می‌تواند روند تمایز مونوسیتی را تحریک کند و به‌نوعی به شکل‌گیری مقاومت کمک کند. این یافته‌ها تصویر پیچیده‌تری از AML ارائه می‌دهند. بیماری‌ که سلول‌های آن نه‌تنها در برابر درمان زنده می‌مانند، بلکه در پاسخ به درمان، شخصیت زیستی جدیدی پیدا می‌کنند. بررسی‌های مبتنی بر توالی‌یابی تک‌سلولی نیز نشان داده‌اند مقاومت به ونتوکلاکس فرآیندی تدریجی و پویاست. در بسیاری از بیماران، زیرجمعیت‌های کوچکی از سلول‌های بنیادی از همان ابتدای درمان حضور دارند که ویژگی‌های متابولیک متفاوتی دارند. این سلول‌ها ممکن است در ابتدا سهم ناچیزی از توده توموری را تشکیل دهند، اما پس از حذف سلول‌های حساس، به‌سرعت گسترش پیدا می‌کنند و بیماری را دوباره فعال می‌سازند. چنین یافته‌هایی باعث شده پژوهشگران به این نتیجه برسند که درمان AML  نباید تنها بر کاهش تعداد سلول‌های سرطانی تمرکز داشته باشد، بلکه باید ریشه‌های پنهان بیماری را هدف قرار دهد.

سلول‌های بنیادی؛ موتور خاموش عود بیماری

برخلاف بیشتر سلول‌های توموری که طول عمر محدودی دارند، سلول بنیادی لوسمی توانایی خودنوزایی طولانی‌مدت دارند و می‌توانند پس از پایان درمان دوباره کل توده سرطانی را بازسازی کنند. به همین دلیل، حتی وقتی آزمایش‌های معمول نشان می‌دهند بیمار وارد فاز بهبود شده است، ممکن است تعداد اندکی از این سلول‌ها در مغز استخوان باقی مانده باشند و زمینه بازگشت بیماری را فراهم کنند.

پژوهشگران اکنون معتقدند سلول‌های بنیادی لوسمی تنها یک جمعیت یکنواخت نیستند. بعضی از آن‌ها بیشتر به سلول‌های بنیادی اولیه خون شباهت دارند، در حالی که برخی دیگر ویژگی‌های سلول‌های تمایزیافته‌تر را نشان می‌دهند. همین تفاوت‌ها باعث می‌شود پاسخ آن‌ها به درمان کاملاً متفاوت باشد. در مطالعه جدید، چهار زیرگروه اصلی شناسایی شد که هرکدام الگوی بقا و متابولیسم خاص خود را داشتند. برخی از این زیرگروه‌ها وابستگی شدید به مسیر BCL-2 داشتند و نسبت به ونتوکلاکس حساس بودند، اما گروه‌های دیگر از ابتدا مسیرهای جایگزین را فعال کرده بودند. یکی از نکات جالب توجه این بود که پژوهشگران توانستند برای هر زیرگروه، نشانگرهای زیستی مشخصی پیدا کنند. این نشانگرها می‌توانند در آینده برای تعیین نوع سلول بنیادی غالب در هر بیمار استفاده شوند. اگر چنین رویکردی وارد بالین شود، پزشکان پیش از آغاز درمان خواهند دانست کدام بیمار احتمال پاسخ مناسب به ونتوکلاکس را دارد و کدام بیمار به درمان ترکیبی نیاز خواهد داشت. این موضوع می‌تواند از اتلاف زمان در درمان‌های کم‌اثر جلوگیری کند و احتمال کنترل طولانی‌مدت بیماری را افزایش دهد.

نبرد متابولیکی در درون مغز استخوان

مطالعات تازه نشان می‌دهد مقاومت دارویی در AML فقط یک پدیده ژنتیکی نیست، بلکه تغییرات متابولیکی نیز نقش مهمی در آن دارند. سلول‌های بنیادی مقاوم اغلب الگوی مصرف انرژی متفاوتی دارند و برای زنده ماندن از مسیرهای سوخت‌وسازی ویژه استفاده می‌کنند. برخی تحقیقات جدید روی متابولیسم اسفنگولیپیدها نشان داده‌اند که آنزیم ASAH1 در سلول‌های مقاوم بیش‌فعال می‌شود و محیطی مناسب برای بقای سلول‌های سرطانی ایجاد می‌کند. این تغییرات متابولیکی به سلول‌ها اجازه می‌دهد حتی در شرایط فشار شدید درمانی نیز زنده بمانند. از سوی دیگر، محیط مغز استخوان نیز در پایداری این سلول‌ها نقش دارد. سلول‌های بنیادی لوسمی می‌توانند با سلول‌های اطراف خود ارتباط برقرار کنند و از آن‌ها سیگنال‌های محافظتی دریافت کنند. این تعاملات باعث می‌شود داروها نتوانند به‌طور کامل سلول‌های مقاوم را حذف کنند. برخی پژوهشگران این وضعیت را شبیه پناهگاهی توصیف می‌کنند که سلول‌های سرطانی در آن از حمله درمان‌ها در امان می‌مانند. به همین دلیل، بسیاری از رویکردهای درمانی جدید تلاش می‌کنند نه‌فقط خود سلول‌های بنیادی، بلکه محیط حمایتی اطراف آن‌ها را نیز هدف قرار دهند. پژوهش‌های اخیر همچنین نشان داده‌اند که مقاومت دارویی با افزایش فعالیت میتوکندری‌ها همراه است. سلول‌های بنیادی مقاوم برای تولید انرژی بیشتر به فسفریلاسیون اکسیداتیو وابسته می‌شوند و همین موضوع آن‌ها را از سایر سلول‌های لوسمی متمایز می‌کند. بعضی داروهای آزمایشی اکنون با هدف مختل کردن عملکرد میتوکندری‌ها طراحی شده‌اند تا سلول‌های مقاوم را از منبع اصلی انرژی محروم کنند.

درمان ترکیبی

نتایج مطالعه جدید فقط به شناسایی علت مقاومت محدود نمی‌شود و مسیرهایی برای غلبه بر آن نیز پیشنهاد می‌کند. پژوهشگران در مدل‌های حیوانی نشان دادند ترکیب ونتوکلاکس با مهارکننده‌هایBCL-xL  می‌تواند سلول‌های مقاوم را از بین ببرد. این رویکرد باعث شد بقای سلول‌های بنیادی مقاوم به‌شدت کاهش یابد و کنترل بیماری نسبت به درمان استاندارد بهتر شود. در مطالعات دیگر نیز ترکیب ونِتوکلاکس با مهارکننده‌هایMCL-1 یا مسیر MAPK نتایج امیدوارکننده‌ای داشته است. به‌ویژه در بیمارانی که دارای جهش‌های خاص مانند  FLT3-ITDهستند، فعال شدن مسیرهای MAPK می‌تواند نقش مهمی در مقاومت دارویی داشته باشد. مهار هم‌زمان این مسیرها همراه با ونِتوکلاکس در مدل‌های آزمایشگاهی توانسته است حساسیت سلول‌های سرطانی را دوباره بازگرداند. برخی گروه‌های تحقیقاتی اکنون روی طراحی درمان‌هایی کار می‌کنند که بر اساس نوع سلول بنیادی هر بیمار تنظیم شود. در این روش، ابتدا زیرگروه غالب سلول‌های بنیادی با استفاده از آزمایش‌های مولکولی و تک‌سلولی شناسایی می‌شود و سپس ترکیب دارویی مناسب انتخاب خواهد شد. این ایده شباهت زیادی به مفهوم پزشکی دقیق دارد؛ رویکردی که تلاش می‌کند درمان را نه بر اساس نام بیماری، بلکه براساس ویژگی‌های زیستی منحصر‌به‌فرد هر بیمار تنظیم کند. در کنار درمان‌های دارویی، بعضی پژوهش‌ها نیز روی استفاده از ایمنی‌درمانی برای حذف سلول‌های بنیادی لوسمی تمرکز دارند. این سلول‌ها اغلب نشانگرهای سطحی متفاوتی نسبت به سلول‌های سالم دارند و همین موضوع می‌تواند فرصتی برای هدف‌گیری اختصاصی فراهم کند. اگر چنین روش‌هایی با درمان‌های هدفمند ترکیب شوند، احتمال حذف کامل سلول‌های مقاوم بیشتر خواهد شد.

چراAML  هنوز یکی از دشوارترین سرطان‌های خون است

 AML با وجود پیشرفت‌های درمانی، همچنان یکی از مهاجم‌ترین سرطان‌های خون محسوب می‌شود. سرعت پیشرفت بیماری بالاست و در بسیاری از بیماران، عود بیماری حتی پس از درمان موفق اولیه رخ می‌دهد. دلیل اصلی این وضعیت، ناهمگونی شدید سلول‌های سرطانی است. در یک بیمار ممکن است چندین زیرجمعیت متفاوت از سلول‌های لوسمی هم‌زمان وجود داشته باشند که هرکدام به درمان واکنش متفاوتی نشان می‌دهند. همین تنوع باعث می‌شود حذف کامل بیماری بسیار دشوار باشد. درمان ممکن است بخش عمده‌ای از سلول‌ها را نابود کند، اما تعداد کمی از سلول‌های بنیادی مقاوم باقی بمانند و دوباره بیماری را شعله‌ور کنند. پژوهشگران اکنون بر این باورند که بدون هدف قرار دادن این سلول‌ها، رسیدن به درمان پایدار AML  ممکن نخواهد بود. مطالعات جدید تصویری بسیار پویا از AML ترسیم می‌کنند. بیماری‌ که در آن سلول‌ها مدام تغییر می‌کنند، مسیرهای بقای جدید می‌سازند و در برابر فشار درمانی سازگار می‌شوند. به همین دلیل، درمان آینده AML احتمالاً بر پایه ترکیب چندین دارو و پایش مداوم تغییرات سلولی خواهد بود. فناوری‌های جدید مانند توالی‌یابی تک‌سلولی، تحلیل‌های چنداُمیکی و مدل‌های پیشرفته حیوانی اکنون به پژوهشگران اجازه می‌دهد تکامل سلول‌های مقاوم را با دقت بیشتری دنبال کنند. یکی از مهم‌ترین پیام‌های این تحقیقات، کنار رفتن نگاه یکسان به بیماران AML است. یافته‌های جدید نشان می‌دهد دو بیمار با تشخیص مشابه ممکن است از نظر زیست‌شناسی سلول‌های بنیادی کاملاً متفاوت باشند و در نتیجه به درمان‌های متفاوتی نیاز داشته باشند. شناسایی زیرگروه‌های سلول بنیادی، نشانگرهای زیستی و مسیرهای متابولیکی فعال، می‌تواند انتخاب درمان را دقیق‌تر کند.  در حال حاضر، بسیاری از کارآزمایی‌های بالینی در حال بررسی ترکیب‌های دارویی جدید علیه سلول‌های بنیادی مقاوم هستند. برخی بر مهار مسیرهای ضدمرگ سلولی تمرکز دارند و برخی دیگر به دنبال مختل کردن متابولیسم، ارتباطات محیط مغز استخوان یا سازوکارهای ایمنی هستند. گرچه هنوز مسیر طولانی تا تبدیل این یافته‌ها به درمان‌های استاندارد باقی مانده، اما مطالعات اخیر نشان می‌دهد شناخت دقیق‌تر سلول‌های بنیادی لوسمی می‌تواند یکی از کلیدی‌ترین گام‌ها برای تغییر آینده درمان AML باشد.

پایان مطلب./