به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، پژوهشگران در مطالعه‌ای تازه به سازوکاری دست یافته‌اند که می‌تواند نگاه دانشمندان به بیماری‌های تحلیل‌برنده عصبی، به‌ویژه ALS و برخی انواع زوال عقل را تغییر دهد. این تحقیق نشان می‌دهد گروهی از RNA های کوچک قادرند رفتار پروتئین TDP-43را تغییر دهند و مانع تبدیل شدن آن به تجمعات سمی در سلول‌های عصبی شوند.TDP-43 یکی از مهم‌ترین پروتئین‌هایی است که در بیماران مبتلا به اسکلروز جانبی آمیوتروفیک یا همان ALS و همچنین بسیاری از بیماران مبتلا به دمانس فرونتوتمپورال به شکل غیرطبیعی تجمع پیدا می‌کند و در نهایت مرگ نورون‌ها را رقم می‌زند. سال‌ها تصور می‌شد تجمع این پروتئین تقریباً برگشت‌ناپذیر است و سلول دیگر توان مهار آن را ندارد، اما نتایج تازه نشان می‌دهد برخی RNA های تخصصی می‌توانند ساختار فضایی TDP-43را به شکلی هدایت کنند که در برابر تجمع مقاوم باقی بماند. در این مطالعه مشخص شد RNA ها تنها حامل اطلاعات ژنتیکی نیستند، بلکه می‌توانند مانند چاپرون مولکولی عمل کنند. یعنی همان نقشی که بعضی پروتئین‌ها برای تاخوردگی صحیح دیگر پروتئین‌ها انجام می‌دهند. پژوهشگران مشاهده کردند RNA های کوتاه خاص با اتصال به نواحی حساس TDP-43، از تغییر شکل خطرناک آن جلوگیری می‌کنند. این اتفاق باعث می‌شود پروتئین به جای تشکیل فیبرهای سمی، در حالتی پایدار و محلول باقی بماند. چنین یافته‌ای اهمیت زیادی دارد، زیرا در بیماری ALS، تجمع TDP-43 نه‌تنها عملکرد طبیعی سلول را مختل می‌کند، بلکه واکنش‌های التهابی شدیدی در بافت عصبی ایجاد می‌کند و روند مرگ نورونی را تسریع می‌سازد. پروتئین TDP-43 در حالت طبیعی وظایف حیاتی متعددی در سلول دارد. از تنظیم RNA گرفته تا کنترل بیان ژن‌ها و پاسخ به استرس سلولی. با این حال، زمانی که تعادل مولکولی نورون‌ها برهم می‌خورد، این پروتئین از هسته سلول خارج می‌شود و در سیتوپلاسم تجمع پیدا می‌کند. این تجمعات به مرور به ساختارهایی سخت و فیبری تبدیل می‌شوند که نه‌تنها خودشان سمی‌اند، بلکه سایر مسیرهای سلولی را نیز مختل می‌کنند. در مغز بیماران مبتلا به ALS، وجود این توده‌های پروتئینی تقریباً یکی از شاخص‌ترین ویژگی‌های آسیب‌شناسی بیماری محسوب می‌شود. تحقیقات پیشین بارها تلاش کرده بودند با استفاده از داروهای شیمیایی یا مهارکننده‌های پروتئینی جلوی این فرایند را بگیرند، اما اغلب این روش‌ها یا کارایی محدودی داشتند یا به دلیل اثرات جانبی قابل استفاده نبودند. حالا کشف نقش RNAهای کوتاه، دریچه متفاوتی را باز کرده است. به جای نابود کردن TDP-43، پژوهشگران تلاش کرده‌اند رفتار آن را تغییر دهند؛ یعنی پروتئین همچنان حضور داشته باشد و وظایف طبیعی‌اش را انجام دهد، اما وارد مسیر سمی نشود.

RNAها از پیام‌رسان‌های ساده فراتر رفته‌اند

طی دو دهه گذشته نقش RNA در زیست‌شناسی سلولی دگرگون شده است. زمانی تصور می‌شد RNA صرفاً واسطه‌ای میان  DNA و پروتئین‌هاست، اما اکنون روشن شده که انواع مختلف RNA در تنظیم ژن‌ها، کنترل ایمنی، بازسازی سلولی و حتی بیماری‌های عصبی نقش دارند. در مطالعه جدید، پژوهشگران نشان دادند بعضی RNAهای کوتاه می‌توانند همانند محافظ مولکولی عمل کنند و مسیر تاخوردگی پروتئین‌ها را کنترل کنند. نتایج این تحقیق با یافته‌های مطالعات دیگری نیز هم‌راستا است.

وقتی نورون‌ها توان دفاعی خود را از دست می‌دهند

یکی از مهم‌ترین پرسش‌هایی که این پژوهش مطرح می‌کند، علت شکست سیستم دفاعی طبیعی سلول در بیماران  ALS است. نورون‌ها به طور طبیعی مکانیسم‌هایی برای کنترل پروتئین‌های آسیب‌دیده دارند؛ از جمله پروتئین‌های شپرون، سیستم تخریب پروتئینی و مسیرهای اتوفاژی. اما در بیماری‌های تحلیل‌برنده عصبی این سیستم‌ها به تدریج فرسوده می‌شوند. پژوهشگران معتقدند کاهش RNAهای محافظ یا اختلال در تعامل آن‌ها با TDP-43ممکن است یکی از دلایل آغاز تجمعات سمی باشد. در مدل‌های آزمایشگاهی، زمانی که RNAهای محافظ به سلول‌ها اضافه شدند، میزان تجمع پروتئینی کاهش پیدا کرد و نورون‌ها مدت بیشتری زنده ماندند. حتی در برخی مدل‌های حیوانی نیز نشانه‌هایی از کاهش آسیب عصبی مشاهده شد. این یافته‌ها هنوز در مراحل اولیه هستند، اما اهمیت زیادی دارند، زیرا ALS تاکنون درمان قطعی نداشته و اغلب داروهای موجود فقط می‌توانند روند بیماری را اندکی کندتر کنند. در سال‌های اخیر تمرکز بسیاری از تحقیقات روی حذف مستقیم پروتئین‌های سمی بوده است، اما نتایج تازه نشان می‌دهد شاید هدایت رفتار پروتئین رویکرد موثرتری باشد. اگر بتوان پروتئین‌ها را در وضعیت پایدار نگه داشت، احتمالاً دیگر نیازی به حذف کامل آن‌ها نخواهد بود. این موضوع به‌ویژه درباره  TDP-43اهمیت دارد، زیرا این پروتئین برای عملکرد طبیعی نورون ضروری است و حذف کامل آن می‌تواند پیامدهای خطرناکی داشته باشد. پژوهشگران در این مطالعه توضیح داده‌اند که RNA های کوتاه قادرند نوعی تعادل ظریف میان انعطاف‌پذیری و پایداری ایجاد کنند. پروتئین باید به اندازه کافی انعطاف داشته باشد تا وظایفش را انجام دهد، اما اگر بیش از حد ناپایدار شود، وارد مسیر تجمع خواهد شد. RNA های محافظ دقیقاً در همین نقطه مداخله می‌کنند و مانع فروپاشی ساختاری پروتئین می‌شوند. این رویکرد می‌تواند فراتر از ALS نیز کاربرد داشته باشد. بیماری‌هایی مانند آلزایمر، پارکینسون و هانتینگتون نیز همگی با تجمع پروتئین‌های غیرطبیعی مرتبط‌اند. به همین دلیل برخی پژوهشگران معتقدند RNAهای شپرون شاید بتوانند به پلتفرمی عمومی برای مقابله با بیماری‌های تحلیل‌برنده عصبی تبدیل شوند.

مسیر دشوار انتقال از آزمایشگاه به درمان واقعی

با وجود هیجان ایجادشده پیرامون این یافته‌ها، تبدیل چنین کشفی به درمان انسانی مسیر ساده‌ای نخواهد داشت. یکی از بزرگ‌ترین مشکلات، رساندن RNA ها به نورون‌های مغز و نخاع است. سد خونی-مغزی مانع ورود بسیاری از مولکول‌ها به سیستم عصبی می‌شود و همین موضوع توسعه داروهای عصبی را پیچیده می‌کند. همچنین RNAها در محیط بدن ناپایدارند و ممکن است پیش از رسیدن به مقصد تجزیه شوند. با این حال، پیشرفت فناوری‌های RNA در سال‌های اخیر امیدها را افزایش داده است. موفقیت واکسن‌های RNA در دوران همه‌گیری کرونا نشان داد می‌توان  RNAها را به شکل ایمن و موثر به سلول‌ها رساند. اکنون بسیاری از شرکت‌های زیست‌فناوری در حال توسعه نانوذرات و حامل‌هایی هستند که  RNAهای درمانی را مستقیماً به بافت عصبی منتقل کنند. از سوی دیگر، هنوز مشخص نیست آیا این RNAهای محافظ در تمام بیماران ALS موثر خواهند بود یا خیر.  ALSبیماری بسیار پیچیده‌ای است و عوامل ژنتیکی و محیطی مختلفی در آن نقش دارند. بعضی بیماران جهش‌های خاص ژنی دارند، در حالی که در برخی دیگر علت بیماری ناشناخته است. بنابراین احتمال دارد پاسخ به درمان‌های RNAمحور در بیماران مختلف متفاوت باشد.

آغاز دوره‌ای تازه در زیست‌شناسی RNA

در دهه‌های گذشته بیشتر توجه دانشمندان به  DNAو پروتئین‌ها معطوف بود، اما اکنون RNA به مرکز بسیاری از تحقیقات زیست‌پزشکی تبدیل شده است. کشف RNAهای تنظیمی، RNAهای مداخله‌گر و حالا RNAهای شپرون نشان می‌دهد این مولکول‌ها نقش‌هایی بسیار فراتر از تصور اولیه دارند. برخی پژوهشگران حتی معتقدند در آینده طب مبتنی بر RNA می‌تواند به اندازه داروهای پروتئینی یا ژن‌درمانی اهمیت پیدا کند. مطالعه جدید نه‌تنها درک دانشمندان از ALS را تغییر داده، بلکه دیدگاه گسترده‌تری درباره نحوه تعامل  RNA و پروتئین ارائه کرده است. نورون‌ها سلول‌هایی بسیار حساس‌اند و کوچک‌ترین اختلال در تعادل مولکولی آن‌ها می‌تواند پیامدهای جبران‌ناپذیری داشته باشد. اکنون به نظر می‌رسد RNAها بخشی از سامانه حفاظتی ظریفی هستند که تا امروز کمتر مورد توجه قرار گرفته بود. اگر تحقیقات آینده بتوانند این نتایج را در انسان تایید کنند، شاید در سال‌های آینده درمان‌هایی توسعه پیدا کنند که به جای مبارزه مستقیم با مرگ نورون‌ها، از همان ابتدا اجازه شکل‌گیری ساختارهای سمی را ندهند. چنین تغییری می‌تواند مفهوم درمان بیماری‌های تحلیل‌برنده عصبی را دگرگون کند.

پایان مطلب./