به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، سیستینوزیس یک بیماری متابولیک نادر و ارثی است که به دلیل جهش در ژن CTNS ایجاد می‌شود. این ژن مسئول تولید پروتئینی به نام سیستینوزین است که نقش انتقال سیستین از درون لیزوزوم‌ها به بیرون سلول را بر عهده دارد. در بیماران مبتلا به سیستینوزیس، این فرآیند مختل شده و سیستین در لیزوزوم‌های سلول‌های سراسر بدن تجمع می‌یابد. این تجمع سمی به تدریج به کلیه‌ها، چشم‌ها، تیروئید، ماهیچه‌ها، لوزالمعده و سایر ارگان‌ها آسیب می‌زند .

این بیماری با شیوع یک در ۱۰۰ تا ۲۰۰ هزار تولد زنده، شایع‌ترین علت سندرم فانکونی کلیوی ارثی در کودکان محسوب می‌شود . کودکان مبتلا به شکل شیرخوارگی بیماری معمولاً در ۶ تا ۱۸ ماهگی با علائمی مانند ناتوانی در رشد، پرنوشی، پرادراری، دفع گلوکز و پروتئین در ادرار و راشیتیسم مراجعه می‌کنند . درمان فعلی با داروی سیستئامین، اگرچه پیشرفت بیماری را کند می‌کند، اما نیازمند مصرف مکرر دارو (هر ۶ یا ۱۲ ساعت یکبار) و تحمل عوارض جانبی متعددی از جمله بوی نامطبوع بدن و مشکلات گوارشی است . بسیاری از بیماران مجبور به مصرف روزانه تا ۶۰ قرص هستند و با وجود این درمان، امید به زندگی آن‌ها به طور میانگین تا ۲۸.۵ سال کاهش می‌یابد .

ژن‌درمانی با استفاده از سلول‌های بنیادی خون‌ساز، رویکردی نوین است که نوید یک درمان یک‌باره و مادام‌العمر را برای این بیماری می‌دهد. در این مقاله، مسیر طولانی از پژوهش‌های پایه تا کارآزمایی‌های بالینی موفقیت‌آمیز را بررسی می‌کنیم.

از موش تا انسان: گام‌های اولیه پژوهش

مدل حیوانی و اثبات مفهوم

اولین گام اساسی در توسعه این روش درمانی، ایجاد مدل حیوانی مناسب بود. پژوهشگران با استفاده از موش‌های Ctns-/- که فاقد ژن CTNS هستند، مدلی از بیماری سیستینوزیس ایجاد کردند که بسیاری از ویژگی‌های اصلی بیماری در انسان را بازتولید می‌کرد، از جمله سندرم فانکونی کلیوی، بیماری مزمن کلیوی، ناهنجاری‌های چشمی و اختلالات تیروئید .

در این مدل حیوانی، تیم پژوهشی به رهبری دکتر استفانی شرکی از دانشگاه کالیفرنیا، سن‌دیگو نشان دادند که پیوند سلول‌های بنیادی خون‌ساز طبیعی از موش‌های سالم به موش‌های بیمار، منجر به نتایج شگفت‌انگیزی می‌شود. سلول‌های بنیادی پیوندی در بافت‌های مختلف بدن از جمله کلیه، چشم و تیروئید جایگیر شدند و تا ۹۷٪ از تجمع سیستین را کاهش دادند . مهم‌تر اینکه، در حالی که موش‌های درمان‌نشده به نارسایی کلیوی پیشرفت می‌کردند، موش‌های دریافت‌کننده سلول‌های بنیادی سالم، عملکرد طبیعی کلیوی را حفظ کردند .

مکانیسم شگفت‌انگیز اصلاح سلولی

اما چگونه سلول‌های بنیادی پیوندی موفق به درمان سلول‌های سراسر بدن می‌شوند؟ پاسخ در مکانیسمی نوآورانه نهفته است. پژوهشگران دریافتند که سلول‌های بنیادی پیوندی پس از تمایز به ماکروفاژها، از طریق ساختارهای نانولوله‌ای موسوم به "تونلینگ نانوتوبول" (Tunneling Nanotubes) به عنوان پل‌های ارتباطی بین سلولی عمل می‌کنند . از طریق این پل‌ها، لیزوزوم‌های حاوی سیستینوزین سالم از سلول‌های درمان‌شده به سلول‌های بیمار منتقل می‌شوند و به طور متقابل، لیزوزوم‌های بارگذاری شده با سیستین از سلول‌های بیمار به ماکروفاژها منتقل می‌گردند. این تبادل دوطرفه، زمینه‌ساز پاکسازی موثر سیستین از تمام بافت‌ها می‌شود . این اولین اثبات مفهومی از اصلاح نقص ژنتیکی لیزوزومی از طریق تبادل وزیکولی دوطرفه بود و چشم‌اندازی جدید برای درمان سایر بیماری‌های ناشی از نقص در پروتئین‌های وزیکولی گشود .

از سلول‌های دهنده به سلول‌های خود بیمار: رویکرد اتولوگ

چالش پیوند آلوژنیک

با وجود نتایج امیدوارکننده در مدل حیوانی، استفاده از سلول‌های بنیادی از فرد دهنده سالم (پیوند آلوژنیک) با خطرات قابل توجهی از جمله مرگ و میر ناشی از بیماری پیوند علیه میزبان (GVHD) همراه است. در یکی از موارد ثبت‌شده، یک بیمار سیستینوزی که پیوند آلوژنیک دریافت کرده بود، به دلیل همین عارضه جانبی جان خود را از دست داد . بنابراین، نیاز به رویکردی ایمن‌تر احساس می‌شد.

راه‌حل: ژن‌درمانی با سلول‌های خود بیمار

پژوهشگران برای غلبه بر این چالش، استراتژی جدیدی را توسعه دادند: استفاده از سلول‌های بنیادی خون‌ساز خود بیمار (اتولوگ) که در خارج از بدن با ژن سالم CTNS اصلاح می‌شوند. در این روش، سلول‌های بنیادی از خون محیطی بیمار جمع‌آوری و با استفاده از یک ناقل لنتی‌ویروسی خود-غیرفعال‌شونده که حاوی نسخه سالم ژن CTNS است، اصلاح ژنتیکی می‌شوند . محصول ژن‌درمانی حاصل، CTNS-RD-04  نام گرفت .

پس از موفقیت این رویکرد در موش‌های Ctns-/-، تیم پژوهشی با سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) جلسات پیش از ارائه درخواست داروی جدید (pre-IND) را برگزار کرد و مطالعات فارماکولوژی و سم‌شناسی مورد نیاز را انجام داد. نهایتاً در دسامبر ۲۰۱۸، FDA مجوز آغاز یک کارآزمایی بالینی فاز ۱/۲ را صادر کرد . این مجوز، نقطه عطفی در مسیر درمان سیستینوزیس محسوب می‌شود.

اولین نتایج بالینی در بزرگسالان

طراحی مطالعه و بیماران

کارآزمایی بالینی CTNS-RD-04 که در دانشگاه کالیفرنیا، سن‌دیگو انجام شد، شش بیمار بزرگسال ۲۰ تا ۴۶ ساله را تحت درمان قرار داد. بیماران پیش از دریافت سلول‌های اصلاح‌شده، تحت شیمی‌درمانی با بوسولفان قرار گرفتند تا مغز استخوان برای پذیرش سلول‌های جدید آماده شود . سپس سلول‌های بنیادی اصلاح‌شده به بیماران بازگردانده شد و آن‌ها به مدت ۲۹ تا ۶۳ ماه مورد پیگیری قرار گرفتند .

نتایج ایمنی

تجزیه و تحلیل داده‌های این مطالعه که در فوریه ۲۰۲۶ در مجله معتبر نیو انگلند ژورنال آف مدیسین (NEJM) منتشر شد، نتایج امیدوارکننده‌ای را نشان داد. از مجموع ۲۱۶ رویداد نامطلوب گزارش‌شده، اکثر آن‌ها خفیف تا متوسط بودند و با عوارض شناخته‌شده شیمی‌درمانی یا خود بیماری زمینه‌ای مرتبط بودند. هیچ رویداد نامطلوب جدی مستقیماً به خود محصول ژن‌درمانی نسبت داده نشد و هیچ نشانه‌ای از تومورزایی یا گسترش کلونال سلول‌ها مشاهده نشد .

نتایج اثربخشی

همه بیماران، بازسازی خون‌سازی پایدار و پلی‌کلونال را نشان دادند که نشان از موفقیت پیوند داشت. مهم‌تر اینکه، در پنج بیمار از شش بیمار، سطح سیستین در گلبول‌های سفید کاهش یافت. تنها بیماری که کاهش سطح سیستین را نشان نداد، پایین‌ترین تعداد کپی برداری از ژن اصلاح‌شده را داشت که نشان از اهمیت بهینه‌سازی فرآیند انتقال ژن دارد . همچنین کاهش کریستال‌های سیستین در پوست و مخاط روده بیماران مشاهده شد که نشان از اثربخشی سیستمیک درمان دارد .

بیماران پس از درمان توانستند مصرف قطره‌های چشمی سیستئامین را قطع کنند و در برخی موارد، کاهش یا قطع مصرف خوراکی سیستئامین امکان‌پذیر شد . این در حالی است که میانگین مصرف قرص در این بیماران پیش از درمان، روزانه ۳۵.۸ قرص بوده است .

گام بعدی: درمان کودکان با DFT383

مطالعه CYStem

با توجه به نتایج مثبت در بزرگسالان، گام بعدی این پژوهش، هدف‌گیری بیماران در سنین پایین‌تر است. شرکت داروسازی نوارتیس (Novartis) مطالعه جدیدی به نام CYStem را با محصول ژن‌درمانی DFT383  طراحی کرده است که برای کودکان ۲ تا ۵ ساله مبتلا به سیستینوزیس نفرولیتیک در نظر گرفته شده است .

چشم‌انداز آینده

مسیر پژوهش از شناسایی ژن CTNS در سال‌های گذشته تا اولین کارآزمایی بالینی موفق در بزرگسالان و سپس گسترش آن به کودکان، نمونه‌ای بارز از ترجمه موفق پژوهش‌های پایه به بالین است. اگر این رویکرد در کودکان نیز موفق باشد، می‌تواند به عنوان یک درمان یک‌باره و مادام‌العمر، از پیشرفت بیماری و نیاز به پیوند کلیه جلوگیری کند و کیفیت زندگی بیماران را به طور اساسی متحول سازد.

مکانیسم منحصربه‌فرد اصلاح سلولی از طریق تبادل وزیکولی با تونلینگ نانوتوبول، این روش را به گزینه‌ای امیدوارکننده برای سایر بیماری‌های لیزوزومی و حتی بیماری‌های پارانشیمی تبدیل کرده است. با ادامه پژوهش‌ها و پیگیری طولانی‌مدت بیماران، امید می‌رود که ژن‌درمانی سلول‌های بنیادی به زودی به بخشی از استاندارد درمانی سیستینوزیس و سایر بیماری‌های مشابه تبدیل شود.

پایان مطلب./