به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، اکسیژن معمولاً یکی از پایه‌های اصلی حیات در نظر گرفته می‌شود، اما پژوهش‌های جدید درباره بیماری‌های میتوکندریایی تصویری پیچیده‌تر ارائه کردند. در برخی اختلالات، مشکل فقط کمبود انرژی نیست، بلکه ناتوانی سلول در مصرف طبیعی اکسیژن می‌تواند خود به عاملی برای آسیب تبدیل شود. مطالعات اخیر نشان داد که قرار دادن موش‌های مبتلا به نقص پروتئین HTRA2 در معرض هوای کم‌اکسیژن، طول عمر آن‌ها را تقریباً سه برابر افزایش داد و از بخشی از آسیب‌های عصبی جلوگیری کرد. اهمیت این یافته در آن است که HTRA2 مستقیماً یکی از اجزای اصلی زنجیره تنفسی نیست بلکه پروتئینی است که در کنترل کیفیت پروتئین‌های میتوکندریایی نقش دارد. پژوهشگران نشان دادند اختلال در این سیستم کنترل کیفیت می‌تواند در نهایت عملکرد کمپلکس I را مختل کند و کاهش مصرف اکسیژن توسط میتوکندری‌ها، محیط بافت را به سمت نوعی پراُکسیژنی آسیب‌زا سوق دهد. در چنین شرایطی، کاهش کنترل‌شده اکسیژن ممکن است نه یک عامل استرس‌زا، بلکه راهی برای کاهش فشار اکسیداتیو ایجادشده توسط بیماری باشد.

کمپلکسI، نقطه‌ای که انرژی و اکسیژن به هم می‌رسند

میتوکندری‌ها برای تولید ATP، یعنی مهم‌ترین شکل قابل استفاده انرژی در سلول، از زنجیره انتقال الکترون استفاده می‌کنند و کمپلکس I یکی از بزرگ‌ترین و پیچیده‌ترین اجزای این زنجیره است. این ساختار بیش از ۴۰ زیرواحد دارد و انتقال الکترون از طریق آن به مجموعه‌ای از خوشه‌های آهن-گوگرد وابسته است که در برابر آسیب اکسیداتیو حساس هستند. هنگامی که کمپلکس I درست کار نمی‌کند، مصرف اکسیژن در میتوکندری کاهش می‌یابد. در نگاه اول ممکن است تصور شود چنین وضعیتی باید به معنای کمبود اکسیژن در بافت باشد، اما ماجرا می‌تواند برعکس شود. اگر سلول اکسیژن موجود را به اندازه کافی مصرف نکند، اکسیژن بیشتری در محیط بافتی باقی می‌ماند و این اکسیژن اضافی می‌تواند به مولکول‌های حساس آسیب برساند. پژوهش‌های پیشین نیز نشان داده بودند که بیماری‌های ناشی از نقص کمپلکس I، از جمله سندرم Leigh، ممکن است با نوعی هایپراکسی بافتی همراه باشند. بنابراین مسئله صرفاً رساندن اکسیژن بیشتر به سلول نیست، بلکه تنظیم دقیق تعادل میان عرضه و مصرف اکسیژن اهمیت دارد.

از کار افتادن یک سیستم نظافت درون میتوکندریایی

 HTRA2 یک پروتئاز مستقر در فضای بین دو غشای میتوکندری است و بخشی از سامانه کنترل کیفیت پروتئین‌های این اندامک محسوب می‌شود. در شرایط طبیعی، پروتئین‌هایی که دچار تاخوردگی نادرست یا تجمع می‌شوند باید شناسایی، تجزیه یا دوباره به شکل قابل استفاده تبدیل شوند. پژوهشگران دریافتند HTRA2 با پروتئین دیگری به نام CLPB همکاری می‌کند.  CLPB توانایی بازکردن تجمعات پروتئینی را دارد، در حالی که HTRA2 در حذف پروتئین‌های آسیب‌دیده نقش ایفا می‌کند. هنگامی که هر یک از این دو عملکرد مختل شد، برخی زیرواحدهای رو به فضای بین‌غشایی کمپلکس I شروع به تجمع کردند. در نتیجه، کمپلکس I ثبات خود را از دست داد و عملکرد تنفسی میتوکندری نیز دچار اختلال شد. بنابراین، نقصی که در ابتدا یک مشکل پروتئوستاز یا کنترل کیفیت پروتئین بود، در نهایت به یک اختلال ثانویه در سیستم تولید انرژی تبدیل شد. برای بررسی این ارتباط در یک موجود زنده، پژوهشگران از موش‌هایی استفاده کردند که به دلیل یک جهش در Htra2 دچار بیماری عصبی شدید، لرزش، تحلیل عضلانی، اختلال حرکتی و مرگ زودرس می‌شدند. حیوانات از سنین پایین در معرض اکسیژن حدود ۱۱ درصد قرار گرفتند؛ غلظتی که به شکل قابل توجهی کمتر از حدود ۲۱ درصد اکسیژن موجود در هوای معمولی است. نتیجه بسیار قابل توجه بود: هیپوکسی مداوم تقریباً طول عمر میانه موش‌های جهش‌یافته را سه برابر کرد و در کنار افزایش بقا، برخی شاخص‌های عملکرد حرکتی نیز بهبود یافتند. آسیب و التهاب در جسم مخطط مغز نیز کاهش پیدا کرد، هرچند پاسخ همه نواحی مغز یکسان نبود و در تالاموس همان میزان بهبود مشاهده نشد. همین تفاوت منطقه‌ای نشان می‌دهد که اثر هیپوکسی احتمالاً یک پاسخ ساده و عمومی نیست و وابستگی آن به نوع بافت و شدت اختلال اهمیت زیادی دارد.

معمای عجیب اکسیژن اضافی

یکی از جذاب‌ترین بخش‌های این پژوهش، توضیحی است که برای اثر اکسیژن کم ارائه می‌شود. وقتی HTRA2 یا CLPB از کار می‌افتند، تجمع پروتئین‌ها موجب ناپایداری کمپلکس I می‌شود. در نتیجه، میتوکندری اکسیژن کمتری مصرف می‌کند. بنابراین حتی اگر مقدار اکسیژن واردشده به بدن طبیعی باشد، میزان اکسیژن باقی‌مانده در برخی بافت‌ها می‌تواند افزایش پیدا کند. این وضعیت در بافت عصبی اهمیت ویژه‌ای دارد، زیرا مغز به شدت به عملکرد میتوکندری وابسته است و مولکول‌های اکسیدشدنی متعددی در آن وجود دارند. پژوهشگران با بررسی پروتئین‌های حساس به وضعیت اکسیداسیون، شواهدی به دست آوردند که با وجود هایپراکسی بافتی در موش‌های مبتلا سازگار بود و نشان دادند کاهش اکسیژن محیط می‌تواند این فشار را تعدیل کند. بنابراین، هیپوکسی در این مدل ظاهراً کمپلکس I معیوب را مستقیماً تعمیر نمی‌کند؛ بلکه محیطی را که در اثر اختلال کمپلکس I ایجاد شده، تغییر می‌دهد. اهمیت موضوع تنها به بیماری‌های بسیار نادر میتوکندریایی محدود نمی‌شود. HTRA2 پیش‌تر با اختلالات مختلف عصبی و فرایندهای مرتبط با پیری نیز ارتباط داشته است و کمپلکس I هم در بیماری‌های نورودژنراتیو شایع‌تری مانند پارکینسون مورد توجه قرار گرفته است. پژوهش‌های اخیر حتی نشان داده‌اند که هیپوکسی می‌تواند در مدل‌های حیوانی دیگری از بیماری‌های عصبی، از جمله مدل‌های مرتبط با پارکینسون، اثرات محافظتی داشته باشد. البته این شباهت‌ها به معنی آن نیست که کاهش اکسیژن برای همه بیماران مبتلا به بیماری‌های عصبی مفید خواهد بود. بیماری‌های انسانی از نظر ژنتیکی و متابولیکی بسیار متنوع‌اند و همان‌طور که در مطالعه HTRA2  دیده شد، حتی بخش‌های مختلف یک مغز می‌توانند پاسخ متفاوتی به درمان نشان دهند. ارزش اصلی این نتایج در پیدا کردن یک اصل زیستی مشترک است که می‌تواند مشخص کند کدام اختلالات احتمالاً به تنظیم اکسیژن پاسخ می‌دهند.

از اتاق هیپوکسی تا هیپوکسی در یک قرص

البته انتقال این روش از موش به انسان ساده نیست. قرار گرفتن طولانی‌مدت در معرض اکسیژن پایین می‌تواند پیامدهای فیزیولوژیک متعددی داشته باشد و بدن برای جبران آن تغییراتی در هموگلوبین، گردش خون و پاسخ‌های هورمونی ایجاد می‌کند. به همین دلیل، استفاده درمانی از هیپوکسی باید دقیقاً کنترل شود و نمی‌توان نتایج مدل‌های حیوانی را مجوزی برای انجام خودسرانه کم‌اکسیژنی دانست. یکی از مسیرهای جالب پژوهشی، تقلید اثر هیپوکسی بدون نیاز به تنفس مداوم هوای کم‌اکسیژن است. در مطالعات پیشین، ترکیب دارویی با هدف افزایش میل هموگلوبین به اکسیژن و هم‌زمان مهار برخی پاسخ‌های جبرانی بدن، به‌عنوان نوعی «هیپوکسی در یک قرص» بررسی شده و در مدل‌های بیماری میتوکندریایی نتایج اولیه امیدوارکننده‌ای نشان داده است. چنین رویکردی در صورت اثبات ایمنی و اثربخشی می‌تواند کنترل دقیق‌تری بر میزان اکسیژن‌رسانی بافتی فراهم کند. شاید مهم‌ترین دستاورد این پژوهش، معرفی یک درمان مشخص برای یک بیماری منفرد نباشد، بلکه ارائه روشی برای شناسایی بیماری‌هایی باشد که از کاهش اکسیژن سود می‌برند. اگر نقص‌های مختلف ژنتیکی در نهایت باعث کاهش عملکرد کمپلکس I، افت مصرف اکسیژن و هایپراکسی بافتی شوند، می‌توان با بررسی مسیرهای متابولیکی و پروتئینی، گروهی از بیماری‌های ظاهراً متفاوت را در یک دسته قرار داد. در این چارچوب، HTRA2 و CLPB فقط دو نمونه از ژن‌هایی هستند که می‌توانند چنین مسیری را فعال کنند. پژوهشگران اکنون می‌توانند ژن‌های بیشتری را که در غربالگری‌های سلولی پاسخ مشابهی نشان داده‌اند، در مدل‌های حیوانی بررسی کنند. اگر این الگو در مدل‌های بیشتری تکرار شود، احتمال طراحی یک رویکرد درمانی مبتنی بر تنظیم اکسیژن برای مجموعه‌ای از اختلالات میتوکندریایی افزایش خواهد یافت.

نتیجه گیری

آنچه این مجموعه مطالعات تغییر می‌دهد، نگاه ساده به رابطه میان اکسیژن و بیماری میتوکندریایی است. در شرایط عادی، اکسیژن برای تولید انرژی ضروری است؛ اما وقتی دستگاه مصرف‌کننده اکسیژن یعنی میتوکندری آسیب دیده باشد، افزایش اکسیژن لزوماً به معنای عملکرد بهتر نیست و حتی می‌تواند آسیب را تشدید کند. در مدل HTRA2، کاهش اکسیژن توانست بدون اصلاح مستقیم نقص ژنتیکی، طول عمر را تقریباً سه برابر کند و بخشی از آسیب عصبی را کاهش دهد. یافته‌های قبلی در سندرم Leigh نیز نشان داده بودند که هیپوکسی می‌تواند بقا را چندین برابر افزایش دهد و اختلالات متابولیکی مغز را اصلاح کند. با این حال، هنوز فاصله زیادی میان چنین نتایج حیوانی و درمان انسانی وجود دارد. پرسش اصلی اکنون این نیست که آیا اکسیژن کمتر ذاتاً خوب است یا بد؛ بلکه این است که در کدام بیماری، در چه مقدار، برای چه مدت و از طریق چه سازوکاری می‌توان اکسیژن را به یک متغیر درمانی قابل کنترل تبدیل کرد. پاسخ به این پرسش می‌تواند مسیر تازه‌ای برای درمان گروهی از بیماری‌های میتوکندریایی و نورودژنراتیو باز کند؛ مسیری که به جای تلاش برای تعمیر مستقیم هر نقص ژنتیکی، محیط متابولیکی آسیب‌زا را هدف قرار می‌دهد.

پایان مطلب./