به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، پژوهشگران سازوکار مهمی را آشکار کرده‌اند که توضیح می‌دهد چگونه اینترفرون آلفا، یک درمان مورد استفاده در برخی نئوپلاسم‌های میلوپرولیفراتیو، می‌تواند رفتار سلول‌های بنیادی خونی جهش‌یافته را تغییر دهد. یافته‌ها نشان می‌دهد که اثر اینترفرون تنها به کاهش تعداد سلول‌های غیرطبیعی در خون محدود نمی‌شود، بلکه این درمان می‌تواند مسیر تمایز سلول‌های بنیادی و پیش‌ساز خون‌ساز را نیز بازآرایی کند و تعادل رقابتی میان کلون‌های جهش‌یافته و سلول‌های طبیعی را تغییر دهد. در این بیماری‌ها، جهش‌هایی مانند JAK2، CALR و MPL در سلول‌های بنیادی خون‌ساز می‌توانند کنترل طبیعی تولید سلول‌های خونی را مختل کنند و به افزایش تولید برخی رده‌های خونی منجر شوند. مطالعه جدید نشان می‌دهد که پاسخ به اینترفرون حاصل یک اثر ساده و مستقیم بر سلول‌های سرطانی نیست بلکه شبکه‌ای از تغییرات در تکثیر، فعال‌شدن، تمایز و وضعیت التهابی سلول‌های بنیادی رخ می‌دهد که در نهایت سرنوشت کلون‌های مختلف را تحت تأثیر قرار می‌دهد.

وقتی التهاب، رقابت میان کلون‌ها را تغییر می‌دهد

سلول‌های بنیادی خون‌ساز در مغز استخوان دائماً میان دو نیاز مهم تعادل برقرار می‌کنند: حفظ جمعیت سلول‌های بنیادی برای آینده و تولید سلول‌های خونی مورد نیاز بدن در زمان حال. در شرایط طبیعی، این تعادل توسط مجموعه‌ای پیچیده از پیام‌های مولکولی و تعامل با محیط مغز استخوان تنظیم می‌شود. اما در کلونال هماتوپوئیزیس و نئوپلاسم‌های میلوپرولیفراتیو، یک یا چند کلون دارای جهش می‌توانند در رقابت با سلول‌های سالم مزیت پیدا کنند و به تدریج سهم بیشتری از سیستم خون‌سازی را در اختیار بگیرند. التهاب مزمن نیز می‌تواند این رقابت را تغییر دهد.

ردیابی هم‌زمان سلول‌های سالم و جهش‌یافته

برای پاسخ به این پرسش، پژوهشگران از فناوری‌های تک‌سلولی چنداُمیکی استفاده کردند؛ رویکردی که امکان بررسی هم‌زمان وضعیت ژنتیکی، بیان ژن، ویژگی‌های ایمنی و دسترسی کروماتین را در تعداد زیادی سلول فراهم می‌کند. در این مطالعه، سلول‌های بنیادی و پیش‌ساز خون‌ساز مغز استخوان بیماران مبتلا به نئوپلاسم‌های میلوپرولیفراتیو پیش از درمان و پس از دریافت اینترفرون آلفا بررسی شدند. یکی از ویژگی‌های مهم روش به‌کاررفته این بود که پژوهشگران می‌توانستند در سطح یک سلول مشخص کنند که آیا آن سلول دارای جهش بیماری‌زا است یا از جمعیت طبیعی منشأ گرفته است و سپس رفتار این دو جمعیت را در شرایط مشابه با یکدیگر مقایسه کنند. در مجموع، بیش از ۶۵ هزار سلول CD34 مثبت در مجموعه داده اصلی مورد بررسی قرار گرفتند و ترکیب داده‌های ژنوتیپی و مولکولی امکان ترسیم نقشه‌ای دقیق‌تر از تغییر مسیر سلول‌های خون‌ساز در طول درمان را فراهم کرد. این رویکرد نشان داد که پاسخ سلول‌های جهش‌یافته و سالم به اینترفرون یکسان نیست و نوع جهش نیز می‌تواند در تعیین سرنوشت سلول نقش داشته باشد.

اینترفرون آلفا مسیر تولید سلول‌های خونی را بازتنظیم می‌کند

یکی از مهم‌ترین نتایج مطالعه این بود که اینترفرون آلفا سلول‌های بنیادی خون‌ساز را به سمت دو وضعیت متفاوت سوق می‌دهد. از یک طرف، افزایش تمایز به سمت پیش‌سازهای لنفوئیدی مشاهده شد که با برنامه‌ای ضدالتهابی همراه بود از طرف دیگر گروهی از سلول‌ها به سمت پیش‌سازهای میلوئیدی التهابی حرکت کردند. این تغییر اهمیت زیادی دارد، زیرا نئوپلاسم‌های میلوپرولیفراتیو معمولاً با نوعی سوگیری به سمت تولید سلول‌های میلوئیدی همراه هستند. بنابراین افزایش مسیر لنفوئیدی می‌تواند بخشی از عدم تعادل ایجادشده در خون‌سازی را اصلاح کند. داده‌های مطالعه نشان داد که این بازآرایی در مسیر تمایز با عادی‌تر شدن شمارش سلول‌های خونی همراه است؛ موضوعی که با اثر بالینی شناخته‌شده اینترفرون آلفا در کاهش برخی اختلالات شمارش سلول‌های خونی همخوانی دارد. در نتیجه، اثر درمان را می‌توان نه فقط به‌عنوان حذف مستقیم سلول‌های بیماری‌زا، بلکه به‌عنوان تغییر معماری سیستم خون‌سازی در نظر گرفت.

سلول‌های جهش‌یافته همیشه یکسان پاسخ نمی‌دهند

یکی از نکات قابل توجه، تفاوت واکنش کلون‌های دارای جهش‌های مختلف بود. بررسی‌ها نشان داد سلول‌های دارای جهش  CALR یا JAK2 در مواجهه با اینترفرون آلفا توانایی متفاوتی برای ورود به مسیر تمایز میلوئیدی التهابی داشتند. به بیان ساده‌تر، بخشی از مزیت رقابتی سلول‌های جهش‌یافته پس از درمان به این موضوع مربوط بود که این سلول‌ها کمتر از برخی سلول‌های دیگر وارد یک مسیر تمایزی خاص می‌شدند. این مقاومت نسبی می‌تواند باعث شود برخی سلول‌های جهش‌یافته مدت بیشتری در مخزن سلول‌های بنیادی باقی بمانند و در محیط مغز استخوان سهم بیشتری از جمعیت بنیادی را حفظ کنند. در عین حال، شدت پاسخ نیز به نوع و وضعیت جهش وابسته است؛ یافته‌های مطالعات قبلی در بیماران مبتلا به نئوپلاسم‌های میلوپرولیفراتیو نشان داده بودند که دوز و وضعیت ژنتیکی کلون، از جمله تفاوت میان سلول‌های دارای یک یا دو نسخه جهش JAK2، می‌تواند بر سرعت کاهش کلون اثر بگذارد.

تبدیل سلول‌های بنیادی به جمعیت‌های کوتاه‌عمر

تصویری که از این یافته‌ها به دست می‌آید، با توضیح ساده‌ای که اینترفرون آلفا «سلول‌های جهش‌یافته را مجبور به خروج از مخزن سلول‌های بنیادی می‌کند» همخوانی دارد، اما واقعیت زیستی پیچیده‌تر است. اینترفرون می‌تواند سلول‌های بنیادی را فعال و مسیر تمایز آنها را تغییر دهد و در برخی شرایط، سلول‌هایی که ظرفیت ماندگاری طولانی‌مدت در مخزن بنیادی دارند، به سمت سلول‌های پیش‌ساز و در نهایت سلول‌های خونی با طول عمر کوتاه‌تر حرکت کنند. چنین تغییری از نظر درمانی اهمیت دارد، زیرا سلول بنیادی جهش‌یافته تا زمانی که توانایی خودنوزایی و حفظ کلون را داشته باشد، می‌تواند منشأ نسل‌های بعدی سلول‌های غیرطبیعی باشد. سوق دادن این سلول‌ها به سمت تمایز، حتی اگر به معنای حذف فوری جهش ژنتیکی نباشد، می‌تواند ظرفیت کلون برای حفظ خود را کاهش دهد. با این حال، مطالعه جدید نشان می‌دهد که این روند برای همه کلون‌ها یکسان نیست و برخی جهش‌ها به سلول‌ها اجازه می‌دهند در برابر بخشی از فشار تمایزی ناشی از اینترفرون مقاومت بیشتری داشته باشند. اهمیت اصلی این پژوهش در این است که می‌تواند نگاه به درمان نئوپلاسم‌های میلوپرولیفراتیو را از کاهش سلول‌های غیرطبیعی به سمت تغییر رفتار سلول بنیادی گسترش دهد. اگر مشخص شود کدام برنامه‌های مولکولی باعث می‌شوند سلول‌های جهش‌یافته در برابر تمایز ناشی از اینترفرون مقاومت کنند، در آینده می‌توان به دنبال درمان‌هایی رفت که این مقاومت را به‌صورت انتخابی هدف قرار دهند. چنین رویکردی ممکن است امکان استفاده از اثرات مفید اینترفرون بر خون‌سازی را با تحریک دقیق‌تر مسیرهایی همراه کند که مخزن سلول‌های بنیادی جهش‌یافته را کاهش می‌دهند.  یافته‌های جدید همچنین برای درک کلونال هماتوپوئیزیس، که می‌تواند پیش از بروز یک بیماری خونی آشکار شکل بگیرد، اهمیت دارند. در این وضعیت، سلول‌هایی با جهش‌های اکتسابی در جمعیت خون‌ساز حضور دارند، اما الزاماً هنوز معیارهای یک سرطان خونی را ایجاد نکرده‌اند. اگر التهاب و شرایط محیطی بتوانند بر رقابت میان سلول‌های طبیعی و جهش‌یافته اثر بگذارند، کنترل این تعاملات ممکن است در مراحل اولیه بیماری نیز اهمیت پیدا کند.

پایان مطلب./