به گزارش پایگاه اطلاع‌رسانی بنیان، بیماری‌های تحلیل‌برندهٔ عصبی مانند آلزایمر، پارکینسون، ALS و هانتینگتون با پروتئین‌هایی مرتبط هستند که می‌توانند شکل خود را تغییر دهند، به هم بچسبند و در نهایت به سلول‌ها آسیب برسانند. تا زمانی که دانشمندان بتوانند این تغییرات را به‌وضوح ببینند، ممکن است بخش زیادی از آسیب پیش‌تر رخ داده باشد. اکنون یک تلاش پژوهشی جدید تا ۲۸.۶ میلیون دلار بودجه برای گروهی از دانشمندان از سراسر کشور فراهم می‌کند تا آنچه را که در مراحل اولیهٔ این فرایند رخ می‌دهد کشف کنند و هوش مصنوعی را آموزش دهند تا پیش‌بینی کند چه زمانی پروتئین‌ها احتمالاً دچار اختلال می‌شوند. رندال هافمن، پژوهشگر مؤسسهٔ استوورز، می‌گوید: «اگر بتوانیم احتمالات و سن شروع بیماری را بهتر پیش‌بینی کنیم، می‌تواند به افراد بسیار بیشتری امکان دهد تا درمان‌های پیشگیرانه یا مرحلهٔ اولیه را جستجو کنند یا در کارآزمایی‌های بالینی ثبت‌نام کنند.» هافمن و آزمایشگاهش در مؤسسهٔ پژوهشی استوورز در کانزاس‌سیتی نقش کلیدی در این تلاش ایفا خواهند کرد. آزمایشگاه او برای تولید داده‌های تجربی در مقیاس بزرگ در مورد تجمع پروتئین انتخاب شده و حدود ۴.۱ میلیون دلار طی دو سال از آژانس پروژه‌های تحقیقاتی پیشرفتهٔ سلامت (ARPA-H) دریافت خواهد کرد. نیاز به این داده‌ها از شکاف عمده‌ای در آنچه هوش مصنوعی در حال حاضر می‌تواند پیش‌بینی کند، ناشی می‌شود. در حالی که هوش مصنوعی توانایی دانشمندان را در پیش‌بینی ساختار بسیاری از پروتئین‌ها متحول کرده است، حدود یک‌سوم پروتئین‌ها ساختار پایدار ندارند. چنین پروتئین‌هایی که به عنوان پروتئین‌های ذاتاً بی‌ساختار (IDP) شناخته می‌شوند، می‌توانند بین بسیاری از اشکال جابه‌جا شوند و در توده‌های مضر درگیر شوند؛ فرایندی که به عنوان تجمع شناخته می‌شود و با بیماری‌های تحلیل‌برندهٔ عصبی مرتبط است. یادگیری خواندن چنین پروتئین‌هایی، حتی برای هوش مصنوعی، چالش‌برانگیز است. هافمن می‌گوید: «درمان‌های بیماری‌های تحلیل‌برندهٔ عصبی همچنان بسیار محدود هستند. رمزگشایی زبان این تعاملات IDP می‌تواند به ما امکان دهد تا IDPهای درمانی ایجاد کنیم تا تعاملات مشکل‌ساز که بیماری‌هایی مانند آلزایمر را هدایت می‌کنند، 'رهگیری' کنیم.» علی‌رغم نداشتن ساختار ثابت، رفتار IDPها هنوز تحت تأثیر توالی آمینواسیدی آنهاست. هافمن آزمایش‌های در مقیاس بزرگ در مخمر انجام خواهد داد تا آزمایش کند که چگونه تغییرات در آن توالی بر اینکه پروتئین‌ها در حالت عادی باقی می‌مانند یا شروع به توده‌شدن می‌کنند، تأثیر می‌گذارد. مطالعات قبلی آزمایشگاه او نشان داد که رفتار پروتئینی مرتبط با بیماری که در مخمر مشاهده می‌شود، می‌تواند نحوهٔ رفتار آن پروتئین‌ها در سلول‌های انسانی را نیز نشان دهد. هافمن از Distributed Amphifluoric FRET یا DAmFRET استفاده خواهد کرد؛ فناوری‌ای که توسط تیم او در سال ۲۰۱۸ توسعه یافت و خودآرایی پروتئین را در داخل سلول‌های زندهٔ فردی اندازه‌گیری می‌کند. هافمن می‌گوید: «اندازه‌گیری مستقیم تجمع پروتئین در وضوح سلولی قبلاً در این مقیاس انجام نشده بود.» هافمن و آزمایشگاهش تمایلات تجمع ۵۰٬۰۰۰ پروتئین را اندازه‌گیری خواهند کرد که هر کدام به‌طور جداگانه در سلول‌های مخمر تحت شرایط متنوعی بیان می‌شوند که برای تقلید از چیزهایی طراحی شده‌اند که در سلول‌های انسانی با افزایش سن ما دچار اختلال می‌شوند. در بیش از ۱ میلیون نمونه، این تیم انتظار دارد بیش از ۱۰ میلیارد اندازه‌گیری تجمع پروتئین تولید کند. هافمن می‌گوید: «ما از زمان پیوستن من به استوورز در سال ۲۰۱۵ پایهٔ این لحظه را گذاشته‌ایم. این جایزه در زمانی می‌آید که هوش مصنوعی شانس رمزگشایی زبان IDPها را دارد، اگر داده‌های باکیفیت کافی در اختیار آن قرار گیرد، و DAmFRET به اندازهٔ کافی بالغ شده است تا آن داده‌ها را تولید کند.» پروژهٔ چندنهادی جدید به نام NATIVE-ID به رهبری مؤسسهٔ ژنومیکس نوآورانه در دانشگاه کالیفرنیا، برکلی، و بخشی از برنامهٔ BIOGAMI آژانس ARPA-H است؛ تلاشی گسترده‌تر که رویکردهای علمی مختلف را برای درک و در نهایت کنترل تجمع مضر پروتئین گرد هم می‌آورد و توسط شنون گرین، مدیر برنامهٔ ARPA-H، رهبری می‌شود. علاوه بر هافمن، این تیم شامل دانشمندانی از UC Berkeley، دانشگاه براون، دانشگاه اموری، دانشگاه جانز هاپکینز، مؤسسهٔ فناوری Parallel Squared و دانشگاه تگزاس A&M است. آلخاندرو سانچز آلوارادو، رئیس و مدیر علمی ارشد، می‌گوید: «یک مدل یادگیری عمیق که قرار است زبان پروتئین‌های بی‌ساختار را رمزگشایی کند، نیازمند داده‌های دقیقاً به‌دست‌آمده در مقیاس است، چیزی که هنوز وجود ندارد. آزمایشگاه رندال آنچه را که گم شده بود فراهم خواهد کرد: بیش از ۱۰ میلیارد اندازه‌گیری تجمع، که یک سلول زنده در یک زمان، در ۵۰٬۰۰۰ پروتئین گرفته شده است. همکاران ما در مؤسسهٔ ژنومیکس نوآورانه نورون‌های انسانی را خواهند آورد که پیش‌بینی‌های مدل باید در نهایت در آنها برقرار باشد. هیچ نیمی از این پروژه بدون نیمهٔ دیگر نمی‌تواند موفق شود. و این همان چیزی است که یک همکاری باید باشد.» این گروه در ابتدا بر دژنراسیون لوبار فرونتومپورال (FTLD) تمرکز خواهد کرد؛ یک بیماری تحلیل‌برندهٔ عصبی که ویژگی‌های ژنتیکی و بیولوژیکی قابل‌توجهی با ALS مشترک دارد، با هدف بزرگ‌تر توسعهٔ رویکردهایی که می‌توانند در سایر بیماری‌های مرتبط با تاخوردگی نادرست پروتئین به کار روند. در سال ۲۰۲۳، آزمایشگاه هافمن نخستین آزمایشگاهی بود که ساختار مرحلهٔ آغازین تشکیل آمیلوئید مرتبط با بیماری هانتینگتون را به‌طور تجربی تعیین کرد. او در آن زمان گفت: «اگر بتوانیم دقیقاً بفهمیم که چگونه شروع می‌شود، آنگاه می‌توانیم به‌طور بالقوه از شروع این آتش‌سوزی جنگلی در وهلهٔ اول جلوگیری کنیم.» پروژهٔ جدید NATIVE-ID مستقیماً بر آن کار بنا شده است، که شامل پروتئین‌های پلی‌گلوتامین مرتبط با هانتینگتون و مطالعات آزمایشگاه در مورد TDP-43، پروتئینی که به‌شدت با ALS و FTLD مرتبط است، می‌شود. هافمن می‌گوید: «آنها به نوعی پیش‌آزمون‌هایی برای این تلاش جدید بودند. در آن مطالعات، ما به صدها توالی پروتئینی نگاه کردیم. اکنون می‌خواهیم ۵۰٬۰۰۰ را انجام دهیم.» سایر اعضای تیم NATIVE-ID توانایی‌های مکملی را به ارمغان خواهند آورد، از جمله توانایی تولید نورون‌های انسانی از پیشینه‌های ژنتیکی مختلف، اندازه‌گیری تعاملات پروتئین در نورون‌ها، توسعهٔ چارچوب‌های یادگیری عمیق پیشرفته، تعیین ساختار پروتئین‌ها در لوله‌های آزمایش و انجام شبیه‌سازی‌های محاسباتی در مقیاس بزرگ از رفتار پروتئین. کاوسیک سی، مدیر علمی، می‌گوید: «جالب‌ترین مسائل علمی به ندرت به یک رشته یا یک شیوهٔ تفکر تعلق دارند. آنچه کار رندال را متمایز می‌کند این است که او راهی برای پرسیدن سؤالاتی دربارهٔ پروتئین‌ها ساخته است که دیگران به‌سادگی نمی‌توانستند بپرسند. گرد هم آوردن آن توانایی با دانشمندانی که مسئله را از زوایای کاملاً متفاوتی می‌بینند، دقیقاً همان چیزی است که باعث کشف چیزی می‌شود که هیچ‌یک از ما به‌تنهایی نمی‌توانست ببیند.» این جایزهٔ فعلی مرحلهٔ اولیهٔ دو سالهٔ کار را تأمین می‌کند. برنامهٔ BIOGAMI در دو مرحلهٔ ۲۴ ماهه ساختار یافته است، که مرحلهٔ ۱ مجموعه داده‌ها و مدل‌های بنیادی را ارائه می‌دهد، و مرحلهٔ ۲ بر اعتبارسنجی درمان‌های بالقوه و روش‌های تشخیص زودتر اختلال پروتئین تمرکز دارد.
 

چالش بیماری‌های تحلیل‌برندهٔ عصبی — پروتئین‌هایی که شکل خود را تغییر می‌دهند
بیماری‌های تحلیل‌برندهٔ عصبی مانند آلزایمر، پارکینسون، ALS و هانتینگتون با پروتئین‌هایی مرتبط هستند که می‌توانند شکل خود را تغییر دهند، به هم بچسبند و در نهایت به سلول‌ها آسیب برسانند. تا زمانی که دانشمندان بتوانند این تغییرات را به‌وضوح ببینند، ممکن است بخش زیادی از آسیب پیش‌تر رخ داده باشد. این تأخیر در تشخیص، یکی از بزرگ‌ترین موانع در درمان مؤثر این بیماری‌هاست. اگر بتوان پیش از بروز آسیب‌های جبران‌ناپذیر، تغییرات پروتئینی را شناسایی کرد، می‌توان مداخلات درمانی را در مراحل اولیه آغاز کرد و از پیشرفت بیماری جلوگیری نمود.

پروتئین‌های ذاتاً بی‌ساختار (IDP)
در حالی که هوش مصنوعی توانایی دانشمندان را در پیش‌بینی ساختار بسیاری از پروتئین‌ها متحول کرده است، حدود یک‌سوم پروتئین‌ها ساختار پایدار ندارند. چنین پروتئین‌هایی که به عنوان پروتئین‌های ذاتاً بی‌ساختار (IDP) شناخته می‌شوند، می‌توانند بین بسیاری از اشکال جابه‌جا شوند و در توده‌های مضر درگیر شوند؛ فرایندی که به عنوان تجمع شناخته می‌شود و با بیماری‌های تحلیل‌برندهٔ عصبی مرتبط است. یادگیری خواندن چنین پروتئین‌هایی، حتی برای هوش مصنوعی، چالش‌برانگیز است زیرا ساختار ثابتی ندارند که بتوان از آن برای پیش‌بینی رفتارشان استفاده کرد. این شکاف دانشی، انگیزهٔ اصلی پروژهٔ NATIVE-ID است.

پروژهٔ NATIVE-ID و بودجهٔ ARPA-H — تولید داده‌های تجربی در مقیاس بزرگ
پروژهٔ چندنهادی جدید به نام NATIVE-ID به رهبری مؤسسهٔ ژنومیکس نوآورانه در دانشگاه کالیفرنیا، برکلی، و بخشی از برنامهٔ BIOGAMI آژانس ARPA-H است؛ تلاشی گسترده‌تر که رویکردهای علمی مختلف را برای درک و در نهایت کنترل تجمع مضر پروتئین گرد هم می‌آورد و توسط شنون گرین، مدیر برنامهٔ ARPA-H، رهبری می‌شود. این پروژه تا ۲۸.۶ میلیون دلار بودجه دریافت می‌کند و آزمایشگاه هافمن در مؤسسهٔ استوورز حدود ۴.۱ میلیون دلار طی دو سال برای تولید داده‌های تجربی در مقیاس بزرگ دریافت خواهد کرد.

 اندازه‌گیری ۵۰٬۰۰۰ پروتئین با فناوری DAmFRET
هافمن و آزمایشگاهش در مؤسسهٔ پژوهشی استوورز در کانزاس‌سیتی نقش کلیدی در این تلاش ایفا خواهند کرد. هافمن آزمایش‌های در مقیاس بزرگ در مخمر انجام خواهد داد تا آزمایش کند که چگونه تغییرات در توالی آمینواسیدی بر اینکه پروتئین‌ها در حالت عادی باقی می‌مانند یا شروع به توده‌شدن می‌کنند، تأثیر می‌گذارد. مطالعات قبلی آزمایشگاه او نشان داد که رفتار پروتئینی مرتبط با بیماری که در مخمر مشاهده می‌شود، می‌تواند نحوهٔ رفتار آن پروتئین‌ها در سلول‌های انسانی را نیز نشان دهد. هافمن از Distributed Amphifluoric FRET یا DAmFRET استفاده خواهد کرد؛ فناوری‌ای که توسط تیم او در سال ۲۰۱۸ توسعه یافت و خودآرایی پروتئین را در داخل سلول‌های زندهٔ فردی اندازه‌گیری می‌کند. هافمن می‌گوید: «اندازه‌گیری مستقیم تجمع پروتئین در وضوح سلولی قبلاً در این مقیاس انجام نشده بود.» هافمن و آزمایشگاهش تمایلات تجمع ۵۰٬۰۰۰ پروتئین را اندازه‌گیری خواهند کرد که هر کدام به‌طور جداگانه در سلول‌های مخمر تحت شرایط متنوعی بیان می‌شوند که برای تقلید از چیزهایی طراحی شده‌اند که در سلول‌های انسانی با افزایش سن ما دچار اختلال می‌شوند. در بیش از ۱ میلیون نمونه، این تیم انتظار دارد بیش از ۱۰ میلیارد اندازه‌گیری تجمع پروتئین تولید کند.

 پیشینهٔ پژوهشی آزمایشگاه هافمن
در سال ۲۰۲۳، آزمایشگاه هافمن نخستین آزمایشگاهی بود که ساختار مرحلهٔ آغازین تشکیل آمیلوئید مرتبط با بیماری هانتینگتون را به‌طور تجربی تعیین کرد. او در آن زمان گفت: «اگر بتوانیم دقیقاً بفهمیم که چگونه شروع می‌شود، آنگاه می‌توانیم به‌طور بالقوه از شروع این آتش‌سوزی جنگلی در وهلهٔ اول جلوگیری کنیم.» پروژهٔ جدید NATIVE-ID مستقیماً بر آن کار بنا شده است، که شامل پروتئین‌های پلی‌گلوتامین مرتبط با هانتینگتون و مطالعات آزمایشگاه در مورد TDP-43، پروتئینی که به‌شدت با ALS و FTLD مرتبط است، می‌شود. هافمن می‌گوید: «آنها به نوعی پیش‌آزمون‌هایی برای این تلاش جدید بودند. در آن مطالعات، ما به صدها توالی پروتئینی نگاه کردیم. اکنون می‌خواهیم ۵۰٬۰۰۰ را انجام دهیم.»

 همکاری چندنهادی — ترکیب توانایی‌های مکمل
علاوه بر هافمن، این تیم شامل دانشمندانی از UC Berkeley، دانشگاه براون، دانشگاه اموری، دانشگاه جانز هاپکینز، مؤسسهٔ فناوری Parallel Squared و دانشگاه تگزاس A&M است. سایر اعضای تیم NATIVE-ID توانایی‌های مکملی را به ارمغان خواهند آورد، از جمله توانایی تولید نورون‌های انسانی از پیشینه‌های ژنتیکی مختلف، اندازه‌گیری تعاملات پروتئین در نورون‌ها، توسعهٔ چارچوب‌های یادگیری عمیق پیشرفته، تعیین ساختار پروتئین‌ها در لوله‌های آزمایش و انجام شبیه‌سازی‌های محاسباتی در مقیاس بزرگ از رفتار پروتئین. کاوسیک سی، مدیر علمی، می‌گوید: «جالب‌ترین مسائل علمی به ندرت به یک رشته یا یک شیوهٔ تفکر تعلق دارند. آنچه کار رندال را متمایز می‌کند این است که او راهی برای پرسیدن سؤالاتی دربارهٔ پروتئین‌ها ساخته است که دیگران به‌سادگی نمی‌توانستند بپرسند. گرد هم آوردن آن توانایی با دانشمندانی که مسئله را از زوایای کاملاً متفاوتی می‌بینند، دقیقاً همان چیزی است که باعث کشف چیزی می‌شود که هیچ‌یک از ما به‌تنهایی نمی‌توانست ببیند.»

 از داده‌های بنیادی تا اعتبارسنجی درمان
این جایزهٔ فعلی مرحلهٔ اولیهٔ دو سالهٔ کار را تأمین می‌کند. برنامهٔ BIOGAMI در دو مرحلهٔ ۲۴ ماهه ساختار یافته است، که مرحلهٔ ۱ مجموعه داده‌ها و مدل‌های بنیادی را ارائه می‌دهد، و مرحلهٔ ۲ بر اعتبارسنجی درمان‌های بالقوه و روش‌های تشخیص زودتر اختلال پروتئین تمرکز دارد. این ساختار دو مرحله‌ای، امکان پیشرفت تدریجی از داده‌های پایه به کاربردهای بالینی را فراهم می‌کند و می‌تواند به تسریع انتقال یافته‌های علمی به درمان‌های مؤثر کمک کند.

پایان مطلب/