یادداشت
شناسایی آنتی‌ژن‌های اختصاصی سرطان و سلول‌هایT با آزمایش خون
پژوهشگران روشی مبتنی بر آزمایش خون معرفی کرده‌اند که با شناسایی نئوآنتی‌ژن‌های سرطانی و سلول‌های T واکنش‌پذیر، می‌تواند مسیر توسعه ایمنی‌درمانی شخصی‌سازی‌شده را بدون نیاز به نمونه‌برداری از تومور هموار کند.
امتیاز:
به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، یکی از موانع توسعه ایمنی‌درمانی شخصی‌سازی‌شده سرطان، شناسایی هم‌زمان اهداف مولکولی اختصاصی تومور و سلول‌های ایمنی توانمند در شناسایی آن‌هاست. در بسیاری از روش‌های رایج، پژوهشگران برای یافتن جهش‌های سرطانی و انتخاب آنتی‌ژن‌های مناسب به نمونه‌برداری از بافت تومور نیاز دارند. روشی که ممکن است به دلیل محل تومور، وضعیت بیمار یا دشواری دسترسی به بافت، با محدودیت‌هایی همراه باشد. پژوهش منتشرشده رویکردی را بررسی کرده است که با استفاده از خون محیطی، امکان شناسایی نئوآنتی‌ژن‌های سرطانی و سلول‌های T واکنش‌پذیر را فراهم می‌کند. این روش بر تحلیل DNA توموری آزاد در گردش خون و بررسی سلول‌های ایمنی موجود در همان نمونه تکیه دارد و می‌تواند راهی برای کاهش وابستگی به نمونه‌برداری تهاجمی ایجاد کند. اهمیت این رویکرد در آن است که اطلاعات ژنتیکی سرطان و ظرفیت پاسخ ایمنی بیمار را در یک مسیر تحلیلی به هم پیوند می‌دهد؛ مسیری که در صورت تأیید در مطالعات گسترده‌تر، می‌تواند به انتخاب اهداف دقیق‌تر برای درمان‌های سلولی و سایر روش‌های ایمنی‌درمانی اختصاصی کمک کند.
نئوآنتی‌ژن‌ها؛ نشانه‌هایی برای هدف‌گیری سلول‌های سرطانی
نئوآنتی‌ژن‌ها مولکول‌هایی هستند که در پی تغییرات ژنتیکی سلول‌های سرطانی ایجاد می‌شوند و می‌توانند به‌عنوان اهدافی اختصاصی برای پاسخ ایمنی عمل کنند. برخی جهش‌ها موجب تغییر توالی اسیدهای آمینه پروتئین‌ها می‌شوند و قطعات حاصل از این پروتئین‌ها ممکن است در قالب مولکول‌های ارائه‌کننده آنتی‌ژن، موسوم به MHC، در سطح سلول قرار گیرند. سلول‌های T با شناسایی این ساختارها می‌توانند سلول‌های غیرطبیعی را تشخیص دهند و در شرایط مناسب، به حذف آن‌ها کمک کنند. با این حال، همه جهش‌های سرطانی به تولید نئوآنتی‌ژن قابل شناسایی منجر نمی‌شوند و وجود یک نئوآنتی‌ژن نیز به‌تنهایی نشان‌دهنده ایجاد پاسخ مؤثر ضدتوموری نیست. ازاین‌رو، توسعه درمان اختصاصی به دو مرحله مهم نیاز دارد: یافتن اهداف مولکولی مناسب و شناسایی سلول‌های T که واقعاً توانایی واکنش به آن اهداف را دارند. این اطلاعات می‌توانند در طراحی واکسن‌های شخصی‌سازی‌شده سرطان یا تولید فرآورده‌های سلولی متشکل از لنفوسیت‌های T اختصاصی بیمار به کار روند. روش جدید با تمرکز بر خون تلاش می‌کند هر دو بخش این فرایند را بررسی کند و مسیر شناسایی اهداف درمانی را برای بیمارانی که دسترسی به بافت تومور در آن‌ها دشوار است، ساده‌تر سازد.
بررسیDNA توموری در گردش خون
سلول‌های سرطانی در جریان رشد و تخریب خود، بخشی از DNA را وارد گردش خون می‌کنند. این ماده ژنتیکی که DNA توموری در گردش (ctDNA) نامیده می‌شود، می‌تواند اطلاعاتی درباره جهش‌های موجود در تومور فراهم کند. در روش جدید، پژوهشگران با استفاده از توالی‌یابی کل اگزوم DNA آزاد خون، تغییرات ژنتیکی غیرمترادف را شناسایی کردند؛ تغییراتی که توالی پروتئین را تغییر می‌دهند و ممکن است به تولید نئوآنتی‌ژن منجر شوند. سپس اطلاعات حاصل از خون با داده‌های به‌دست‌آمده از نمونه‌برداری تومور مقایسه شد تا میزان توانایی هر روش در شناسایی اهداف بالقوه ایمنی‌درمانی مشخص شود. بررسی اولیه روی هشت بیمار مبتلا به سرطان متاستاتیک انجام گرفت. DNA توموری در گردش در شش بیمار قابل شناسایی بود و روش مبتنی بر خون توانست حدود ۶۳ تا ۹۷ درصد نئوآنتی‌ژن‌های شناسایی‌شده با بررسی بافت را نیز آشکار کند. نکته مهم این بود که تحلیل خون، اهدافی را نیز شناسایی کرد که در نمونه بافتی یافت نشده بودند. این تفاوت می‌تواند ناشی از ناهمگونی ژنتیکی سرطان باشد؛ به این معنا که تومورهای یک بیمار، به‌ویژه در مراحل پیشرفته، ممکن است در بخش‌های مختلف بدن جهش‌های متفاوتی داشته باشند.
شناسایی سلول‌های T اختصاصی
پس از شناسایی جهش‌های احتمالی، مرحله مهم بعدی یافتن سلول‌های T است که توانایی تشخیص نئوآنتی‌ژن‌های مربوط را دارند. در روش مورد بررسی، پژوهشگران از نشانگرهای سطحی PD-1 و CD39برای شناسایی و جداسازی جمعیت‌های منتخب سلول‌های Tاز خون محیطی استفاده کردند. این نشانگرها می‌توانند به شناسایی برخی سلول‌های ایمنی مرتبط با پاسخ به آنتی‌ژن‌های توموری کمک کنند، هرچند بیان آن‌ها به‌تنهایی اثبات‌کننده اختصاصیت ضدسرطانی یا توانایی نابودی سلول‌های بدخیم نیست. پیش‌بینی محاسباتی نئوآنتی‌ژن‌ها به‌تنهایی برای انتخاب اهداف درمانی کافی نیست. ممکن است یک جهش در DNA شناسایی شود، اما پروتئین حاصل به میزان کافی تولید نشود یا قطعه مربوط به آن به شکل مناسبی در سطح سلول ارائه نشود. حتی در صورت ارائه آنتی‌ژن، ممکن است سلول‌های T توانایی تشخیص مؤثر آن را نداشته باشند..
چه بیمارانی می‌توانند از این روش بهره‌مند شوند
برای ارزیابی امکان استفاده گسترده‌تر از روش خون‌محور، پژوهشگران گروه مستقلی شامل ۶۹ بیمار مبتلا به سرطان متاستاتیک را بررسی کردند. در این گروه، DNA توموری در گردش خون ۳۲ بیمار، معادل ۴۶٫۴ درصد، قابل شناسایی بود. میزان شناسایی در سرطان کولورکتال بیشتر بود. به‌طوری‌که در ۱۴ نفر از ۱۷ بیمار مبتلا به این سرطان، ctDNA شناسایی شد. این تفاوت نشان می‌دهد که قابلیت استفاده از روش پیشنهادی به نوع سرطان و میزان ورود DNA توموری به گردش خون وابسته است. در بیمارانی که مقدار ctDNA پایین است، ممکن است روش خون‌محور نتواند تمام جهش‌های مهم را شناسایی کند و نمونه‌برداری بافتی همچنان ضرورت داشته باشد. در مقابل، برای بیمارانی که DNA توموری به میزان کافی در خون دارند، این روش می‌تواند راهی کم‌تهاجمی برای بررسی اهداف درمانی فراهم کند. امکان تکرار آزمایش خون همچنین می‌تواند در آینده برای بررسی تغییرات ژنتیکی سرطان در طول درمان مفید باشد، هرچند کاربرد آن برای پایش بیماری به مطالعات مستقل نیاز دارد. با وجود نتایج امیدوارکننده، این فناوری هنوز در مرحله اثبات مفهوم قرار دارد. تعداد محدود بیماران در بخش اولیه مطالعه، تفاوت میان انواع سرطان و احتمال شناسایی‌نشدن ctDNA در برخی افراد از جمله محدودیت‌های مهم آن هستند. همچنین، کشف نئوآنتی‌ژن و جداسازی سلول‌های T واکنش‌پذیر به معنای اثبات ایمنی یا اثربخشی یک درمان نیست. پژوهش‌های آینده باید دقت روش را در جمعیت‌های بزرگ‌تر ارزیابی کنند و مشخص سازند که آیا استفاده از آن می‌تواند زمان آماده‌سازی درمان را کاهش دهد یا به بهبود پیامدهای بالینی منجر شود. در حال حاضر، مهم‌ترین دستاورد این رویکرد ارائه روشی است که می‌تواند در بیماران منتخب، اطلاعات ژنتیکی سرطان و پاسخ ایمنی را با استفاده از خون بررسی کند. اگر مطالعات بعدی نتایج آن را تأیید کنند، این فناوری می‌تواند به‌عنوان جایگزین نمونه‌برداری در برخی بیماران یا روشی مکمل در کنار بررسی بافت، به توسعه ایمنی‌درمانی شخصی‌سازی‌شده کمک کند.
پایان مطلب./