به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، ژن درمانی می‌تواند برخی از بیماری‌های ژنتیکی را به طور بالقوه درمان کند، اما تاکنون نحوه ارائه درمان‌ها به قسمت‌هایی از بدن که به آنها نیاز است، چالش برانگیز بوده است. محققان ویروس‌هایی به نام ویروس‌های مرتبط با آدنو (AAVs) را برای رساندن محموله‌ها (مانند یک کپی از یک ژن ) به سلول‌ها و اندام‌های خاص مهندسی کرده‌اند، اما این حامل‌ها نیز همیشه  بار خود را به مقصد مورد نظر خود نمی‌رسانند. محققان در موسسه Broad MIT و هاروارد اکنون خانواده‌ای ازAAVها را توسعه داده‌اند که می‌توانند به بافت هدف چالش‌برانگیز یعنی مغز دسترسی پیدا کنند. این تیم در مطالعه‌ای که در Med منتشر شده است نشان دادند کهAAVهای آنها در رساندن محموله‌های خود به مغز نخستی‌ها بیش از سه برابر بهتر از ناقلی ویروسی های فعلی( AAV9 ) ، عمل می‌کنند.

ناقل‌های ویروسی مرتبط با آدنو (AAV)

ناقل‌های ویروس مرتبط با آدنو (AAV) وسیله‌ای امیدوارکننده برای انتقال ژن غیرتهاجمی به سیستم عصبی مرکزی از طریق انفوزیون داخل وریدی هستند. با این حال، فرم‌های طبیعی این ناقل‌ها توانایی محدودی برای انتقال محموله خود به مغز دارند و  مهمتر اینکه در حال حاضر ترجمه کپسیدهای مهندسی شده از موش‌ها به نخستی‌های غیرانسانی چالش برانگیز بوده است. بنابراین در این مطالعه، ما برای شناسایی خانواده‌های ناقل‌های مهندسی شده با افزایش قدرت در مغز و کاهش تروپیسم برای کبد، از یک استراتژی تکاملی هدایت‌شده مبتنی بر mRNA در سویه‌های متعدد موش و همچنین در نخستی‌ها(ماکاک‌های (cynomolgus استفاده کردیم.

قابلیت‌های AAV مهندسی شده نسبت به AAV9 فعلی

AAVهای جدید می‌توانند از سد خونی مغزی عبور کنند (سدی که مانع از ورود بسیاری از داروها به مغز می‌شود). آنها همچنین بسیار کمتر از AAV9 در کبد تجمع می یابند و به طور بالقوه می‌توانند خطر عوارض جانبی کبدی را که در سایر ژن درمان‌های مبتنی بر AAV9 دیده شده است، را کاهش دهند. این خانواده از AAVها که خانواده نیز PAL نامیده می‌شوند، می‌تواند روشی مطمئن‌تر و کارآمدتر برای انتقال ژن‌درمانی به مغز باشد. AAV ها در آزمایشگاه پردیس ثابتی که یکی از اعضای موسسه Broad، استاد دانشگاه هاروارد و دانشکده بهداشت عمومی چان و محقق موسسه پزشکی هاوارد هیوز است طراحی شده است.  آلی استانتون، سرپرست تیم تحقیق، دانشجوی فارغ التحصیل دانشکده پزشکی هاروارد در آزمایشگاه ثابتی، می‌گوید: «ما مجموعه عظیمی از کپسیدهای AAV را که به‌طور تصادفی تولید می‌شدند تولید کردیم و از آنجا به آنهایی که می‌توانند وارد مغز موش‌ها و ماکاک‌ها شوند و ناقل محموله‌های ژنتیکی باشند، mRNA رونویسی‌شده مورد هدف را درون آنها قرار دادیم.»

یک پوسته محافظ برای ژن درمانی

ژن درمانی شامل DNA، RNA یا مولکول‌های دیگر است که توسط ناقل‌ها در سراسر بدن منتقل می‌شوند. AAV ها حامل‌های امیدوار کننده ای برای انتقال ژن هستند، زیرا به عنوان ویروس در انتقال محتویات خود به سلول‌ها مؤثر هستند. دانشمندان  برای درمان بیماری‌ها، محموله‌های طبیعی AAVها را با DNA درمانی، ماشین‌های ویرایش ژن یا سایر اطلاعات ژنتیکی جایگزین می‌کنند تا بتوانند این محتویات درمانی را به سلول هدف برسانند. استنتون گفت: "AAV ها یک ناقل ژن درمانی واقعا خوب هستند، زیرا می‌توانند هر چیزی را که می‌خواهید در داخل پوسته آن قرار دهید، زیرا این ناقل به خوبی از بار خود محافظت می‌کند و آن را به انواع مختلفی از سلول‌های هدف منتقل می‌کند." با این حال، با توجه به اینکه به طور معمول، اکثر دوز تزریقی AAVهای ساخته شده به کبد ختم می‌شود، لازم است برای وارد کردن این ناقل‌ها به سایر بافت‌های هدف متفاوت، مانند مغز، از دوزهای بالاتری از AAV استفاده کرد. در برخی موارد، البته لازم به ذکر است که  استفاده از این دوزهای بالا منجر به آسیب کبدی و حتی مرگ در آزمایشات بالینی شده است.

تولید AAV های ایمن‌تر و موثرتر

ایجاد ناقل‌های مهندسی می‌توانند با هدف قرار دادن موثر سلول‌ها یا اندام‌های خاص به کاهش عوارض جانبی ناخواسته کمک کنند. بدین سبب محققان ژن درمانی در تلاش هستند تا با تغییر ساختار اسید آمینه‌های پوسته یا کپسید ویروس، AAVها را ایمن‌تر و موثرتر کنند. از آنجایی که میلیاردها کپسید مصنوعی AAV وجود دارد، دانشمندان می‌توانند هزاران تا میلیون‌ها ویروس را در یک زمان تغییر دهند تا ویروس‌هایی را که برای یک هدف خاص مناسب هستند ( مانند عبور از سد خونی مغزی ) جستجو کنند. در راستای همین موضوع، استنتون و همکارانش برای توسعه سیستم تحویلی که ممکن است روزی برای درمان بیماری‌های عصبی سخت استفاده شود، روی شناسایی AAVهایی که از سد خونی مغزی عبور می‌کنند، تمرکز کردند. آنها به روشی به نام DELIVER در آزمایشگاه دکتر ثابتی روی آوردند که در آن دانشمندان میلیون‌ها کپسید تولید می‌کنند و به دنبال AAVهایی می‌گردند که محموله خود را با موفقیت به سلول‌های هدف خاص تحویل ‌دهند.

نتایج استفاده از روش تولید DELIVER

با استفاده از DELIVER، این تیم خانواده AAVهای PAL را توسعه دادند که نسبت به AAV9 به طور موثرتری از سد خونی مغزی عبور می‌کنند (تنها ناقل ویروسی مورد تایید FDA برای استفاده در سیستم عصبی)

آنها  با استفاده از این روش دریافتند که PAL AAVها در مقایسه با AAV9 سه برابر موثرتر در تولید mRNA درمانی در مغز ماکاک عمل می‌کنند. این تیم همچنین دریافت که ویروس‌های مهندسی شده کشش منحصر به فردی به سمت مغز دارند. نکته مهمتر و جالبتر این بود که مشاهده شد ماکاک‌های تیمار شده با PAL ، تنها یک چهارم مواد ویروسی را در کبد خود دارند، ولی پستانداران تحت درمان با AAV9 به میزان بالاتری این مواد را در کبدشان داشتند، بنابراین این نتیجه نشان می‌دهد که کپسیدهای جدید می‌توانند نسبت به سایر ژن درمانی‌ها به محدود کردن میزان سمیت کبدی نیز کمک کنند.

تاثیر بالقوه این ناقل‌های ویروسی در انسان

نویسندگان می‌گویند با توجه به شباهت ماکاک‌ها به انسان، PAL AAV‌ها می‌توانند به طور بالقوه در انسان کار کنند، اما این نکته را نیز افزودند که AAVها در موش‌ها به خوبی کار نمی‌کنند و آزمایش این ناقل‌ها در مدل‌های بیماری موشی، شرایط بیماری موش را دشوار می‌کند. با این حرکت رو به جلو، تیم امیدوار است که کار آنها نقطه شروعی برای تولید ناقلان ویروسی موثرتر باشد. ثابتی گفت: «ما از نتایج اولیه AAVS خانواده PAL دلگرم شده‌ایم و می‌توانیم چندین طرح تحقیقاتی امیدوارکننده را با استفاده از تکامل و مهندسی هدایت‌شده برای افزایش بیشتر کارایی این ناقل‌ها داشته باشیم».

بودجه حمایت مالی از این تحقیق توسط یک هدیه بشردوستانه ناشناس، مؤسسه پزشکی هوارد هیوز، مؤسسه ملی بهداشت، جایزه برنامه زیست‌شناسی شیمیایی و علوم درمانی در مؤسسه براد، و انجمن آمریکایی ارائه شده است.

پایان مطلب/.