به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، دانشمندان اغلب به عنوان کارآگاه عمل می‌کنند و سرنخ‌هایی را جمع می‌کنند که ممکن است به تنهایی بی‌معنی به نظر برسند، اما با هم پرونده را شکست می‌دهند. پروفسور  Reuben Shaw نزدیک به دو دهه را صرف جمع آوری چنین سرنخ‌هایی برای درک پاسخ سلولی به استرس متابولیک کرده است، که نشان دهد این استرس زمانی رخ می‌دهد که سطح انرژی سلولی کاهش می‌یابد. حال این عامل هم می‌تواند به دلیل از کار افتادن نیروگاه‌های سلولی (میتوکندری) باشد و یا هم می‌تواند به دلیل کمبود منابع لازم برای تولید انرژی، این سطح انرژی کاهش یابد، پاسخ یکسان است: برای حل این مشکل می‌توانید میتوکندری‌های آسیب دیده را از بین ببرید و میتوکندری‌های جدید را ایجاد کنید. اکنون، در مطالعه‌ای که در 20 آوریل 2023 در Science منتشر شد، Shaw و تیمش این فرآیند حذف و جایگزینی را بررسی کردند. به نظر می‌رسد که پروتئینی به نام FNIP1 پیوند حیاتی بین سلولی است که سطوح انرژی پایین را حس می‌کند و میتوکندری‌های آسیب دیده را از بین می‌برد و جایگزین می‌کند.

کشف پروتئین FNIP1

FNIP بخشی از مجموعه‌ای است که به عنوان یک پروتئین فعال کننده GTP برای GTPases RagC و RagD عمل می‌کند که هدف مکانیکی کمپلکس سیگنالینگ پروتئین کیناز راپامایسین 1 را در سطح لیزوزومی تنظیم می‌کند. این امر منجر به آزاد شدن TFEB از لیزوزوم می‌شود و به آن اجازه می‌دهد تا در هسته عمل کند. در واقع این آخرین قطعه پازلی است که دهه‌ها مطالعات آزمایشگاه‌های سراسر جهان را به هم متصل می‌کند. Shaw، نویسنده ارشد و مدیر مرکز سرطان سالک، می‌گوید: این یکی از معماهای نهایی در مورد اینکه چگونه سیگنال ساخت میتوکندری جدید با سیگنال اصلی که به سطوح انرژی پایین مرتبط است را حل می‌کند. این کشف که FNIP1 در قلب پاسخ استرس متابولیک قرار دارد به ما کمک می‌کند تا فرایند ایجاد پیری سالم، تومورهای سرطانی، بیماری‌های عصبی و بسیاری موارد دیگر را درک کنیم. این یک فرآیند سلولی بنیادی است که با بسیاری از بیماری‌ها مرتبط است و برای سال‌های آینده در کتاب‌های درسی وجود خواهد داشت.»

نحوه فعالیت و عملکرد آدنوزین مونوفسفات (AMP)

یوکاریوت‌ها حاوی یک مسیر سیگنال دهی بسیار حفاظت شده هستند که با کاهش سطح آدنوزین تری فسفات (ATP) به سرعت فعال می‌شود، همانطور که در شرایط کمبود مواد مغذی یا اختلال عملکرد میتوکندری اتفاق می‌افتد. پروتئین کیناز فعال شده با آدنوزین مونوفسفات (AMP) در عرض چند دقیقه پس از استرس فعال می‌شود و تعداد محدودی از سوبستراها را فسفریله می‌کند تا متابولیسم را از حالت آنابولیک به حالت کاتابولیک مجددا بیوشیمیایی کند تا هموستاز متابولیک را بازیابی کند. AMPK همچنین سازگاری متابولیک طولانی‌مدت را از طریق تغییرات رونویسی، کاهش ژن‌های بیوسنتزی و در عین حال افزایش بیان ژن‌هایی که بیوژنز لیزوزومی و میتوکندری را ترویج می‌کند. فاکتور رونویسی EB (TFEB) یک عامل موثر سیگنال‌های وابسته به AMPK است، اما بسیاری از جزئیات مولکولی نحوه کنترل AMPK این فرآیندها تاکنون ناشناخته باقی مانده است.

AMPK  مسئول حذف میتوکندری آسیب دیده است

نزدیک به 15 سال پیش، آزمایشگاه Shaw کشف کرد که آنزیمی به نام AMPK مسئول شروع فرآیند حذف میتوکندری آسیب دیده است. بعداً، تیم نشان داد که بخشی از این فرآیند، حذف سلولی است که میتوکندری‌های آسیب‌دیده را به صدها قطعه می‌شکند، سپس آن قطعات را مرتب می‌کند تا قسمت‌های آسیب‌دیده را جدا کرده و قسمت‌های عملکردی را تغییر کاربری دهد. اما این سوال باقی ماند - تعمیر نیروگاه‌های آسیب دیده چگونه به سیگنال شروع مجدد ساخت نیروگاه‌های جدید متصل می‌شود؟

چگونه میتوکندی جدید ایجاد می‌شود؟

هنگامی که میتوکندری آسیب می‌بیند، یا زمانی که قند (گلوکز) یا سطح اکسیژن در سلول کاهش می‌یابد، سطح انرژی به سرعت کاهش می‌یابد. پس از کاهش انرژی به کوچکی 10 درصد، AMPK فعال می‌شود. در ادامه AMPK  با پروتئین دیگری به نام TFEB ارتباط برقرار می‌کند تا به ژن‌ها دو دستور دهد 1) ایجاد لیزوزوم (مراکز بازیافت سلولی) برای حذف میتوکندری آسیب دیده و 2) میتوکندری جایگزین بسازند. اما تاکنون نحوه ارتباط AMPK و TFEB نامشخص بود.

کشف هدف جدیدی برای درمان

هنگامی که یک مظنون جدید، FNIP1، به معمای استرس متابولیک پیوست، در نهایت این گروه به پاسخ رسیدند. FNIP1 جدیدترین پروتئین کشف شده از سه گانه AMPK، TFEB، FNIP1 است. برای سال‌ها، محققان فقط می‌توانستند FNIP1 را به AMPK متصل کنند و بنابراین فکر می‌کردند که ممکن است یک سرنخ دور ریختنی یا شاه ماهی قرمز باشد – در عوض، این سرنخ بود که بسیار هم حیاتی بوده است. Nazma Malik نویسنده اول می‌گوید: «سالها پیش، ما فرض کرده بودیم که پروتئین FNIP1 ممکن است برای ارتباط AMPK-TFEB که منجر به سنتز و جایگزینی میتوکندری در سلول در طول استرس متابولیک شود، مهم باشد، اما نمی‌دانستیم که FNIP1 چگونه درگیر است. یک همکار فوق دکترا در آزمایشگاه Shaw گفت اگر این یافته درست باشد، میتوان گفت که این پروتئین یافت شده در نهایت AMPK و TFEB را به هم مرتبط می‌کند، که هم درک ما از متابولیسم و ارتباطات سلولی را غنی می‌کند و هم هدف جدیدی برای درمان فراهم می‌کند.

نحوه عملکرد پروتئین FNIP1

برای تعیین اینکه آیا FNIP1 حلقه مفقوده بین AMPK و TFEB است، محققان سلول‌های کلیه انسان را با دو نوع تغییر یافته از سلول‌های کلیه انسان مقایسه کردند: یکی که به طور کامل فاقد AMPK بود و دیگری که تنها فاقد بخش‌های خاصی از FNIP1 بود که AMPK با آن پیتم رسانی می‌کند. این تیم کشف کردند که AMPK سیگنال FNIP1 را ارسال می‌کند، که سپس دروازه را باز می‌کند تا TFEB به هسته سلول راه یابد. بدون دریافت سیگنال از AMPK FNIP1، TFEB در خارج از هسته به دام افتاده است و کل فرآیند شکستن و جایگزینی میتوکندری‌های آسیب دیده امکان پذیر نیست. و بدون این پاسخ قوی به استرس متابولیک، بدن ما - همراه با بسیاری از گیاهان و جانورانی که سلول‌های آنها به میتوکندری نیز متکی هستند - نمی‌تواند به طور موثر عمل کند.

Shaw، می‌گوید: «تحول این پروژه در 15 سال گذشته تجربه‌ای ارزشمند بوده است. من به تیم اختصاصی و با استعدادم افتخار می‌کنم و نمی‌توانم منتظر بمانم تا ببینم این یافته عظیم چه تأثیری بر تحقیقات آینده در سالک و فراتر از آن خواهد داشت.

پایان مطلب/.