پراکسیداسیون لیپیدهای لیزوزومی با افزایش نفوذپذیری غشای لیزوزوم، آزادسازی آهن و تعامل با ROS، نقشی کلیدی در القای فروپتوز ایفا میکند.
به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، فروپتوز نوعی مرگ سلولی وابسته به آهن و پراکسیداسیون لیپیدها، بهعنوان یک مسیر مرگ سلولی غیرآپوپتوتیک شناخته میشود که در سالهای اخیر توجه بسیاری از پژوهشگران را به خود جلب کرده است. برخلاف آپوپتوز، فروپتوز با تجمع آهن آزاد و تولید گونههای فعال اکسیژن (ROS) مشخص میشود که منجر به پراکسیداسیون لیپیدها و در نهایت مرگ سلولی میگردد. این فرآیند در بسیاری از بیماریها از جمله سرطان، بیماریهای عصبی و آسیبهای ایزکمیک نقش دارد. با این حال، مکانیزمهای دقیق و محلهای سلولی که در آنها پراکسیداسیون لیپیدها رخ میدهد، هنوز بهطور کامل مشخص نشدهاند.
پراکسیداسیون لیپیدهای لیزوزومی و نقش آن در فروپتوز
این مطالعه نشان داد که پراکسیداسیون لیپیدها در لیزوزومها میتواند منجر به افزایش نفوذپذیری غشای لیزوزوم (LMP) شود. این افزایش نفوذپذیری باعث نشت آهن ذخیرهشده در لیزوزومها به سیتوپلاسم میگردد که در نتیجه آن، پراکسیداسیون لیپیدها در سطح سلولی افزایش یافته و فروپتوز القا میشود. جالب است که در خطوط سلولی مقاوم به فروپتوز، LMP مشاهده نمیشود، اما با استفاده از کلروکین، که یک داروی شناختهشده برای افزایش نفوذپذیری غشای لیزوزوم است، میتوان این مقاومت را شکست و مرگ سلولی را القا کرد. این یافتهها نشان میدهد که هدفگیری لیزوزومها میتواند استراتژی موثری برای درمان سرطانهای مقاوم به فروپتوز باشد.
نقش ROS و پراکسیداسیون لیپیدها در فروپتوز
تحقیقات متعددی نشان دادهاند که تولید ROS در میتوکندری و لیزوزومها میتواند منجر به پراکسیداسیون لیپیدها و در نهایت فروپتوز شود. بهعنوان مثال، مطالعه دیگری نشان داد که سولفیت سدیم، یک نگهدارنده غذایی رایج، میتواند با افزایش تولید ROS میتوکندریایی، منجر به LMP و نشت آهن از لیزوزومها شود که در نهایت فروپتوز را القا میکند. این فرآیند با استفاده از آنتیاکسیدانهایی مانند TEMPO و شلاتورهای آهن مانند دفرواکسامین قابل مهار است. این یافتهها نشان میدهد که کنترل سطح ROS و آهن در سلول میتواند راهکاری برای جلوگیری از فروپتوز باشد.
استفاده از ترکیبات هدفگیر لیزوزوم برای القای فروپتوز در سلولهای سرطانی
در مطالعهای دیگر، پژوهشگران از نانوذراتی استفاده کردند که با هدفگیری لیزوزومها و افزایش تولید ROS، منجر به LMP و فروپتوز در سلولهای سرطانی شدند. این نانوذرات با استفاده از ویتامین C و اسید لیپوئیک طراحی شده بودند و توانستند با افزایش تولید H₂O₂ و رادیکالهای هیدروکسیل، غشای لیزوزوم را تخریب کرده و مرگ سلولی را القا کنند. این رویکرد نشان میدهد که استفاده از ترکیبات هدفگیر لیزوزوم میتواند استراتژی موثری برای درمان سرطان باشد.
برهمکنش میتوکندری و لیزوزوم در مسیر فروپتوز
میتوکندری و لیزوزوم، به عنوان دو اندامک کلیدی در تنظیم مرگ سلولی، در مسیر فروپتوز ارتباطی پیچیده و همافزا دارند. پژوهشها نشان دادهاند که تولید ROS در میتوکندری، از طریق زنجیره انتقال الکترون، میتواند عامل آغازگر فرآیند پراکسیداسیون لیپیدها در لیزوزومها باشد. این فرآیند زمانی تشدید میشود که آهن آزاد حاصل از لیز شدن لیزوزومها وارد میتوکندری شده و واکنش فنتون را تقویت کند. در این چرخه معیوب، ROS و آهن یکدیگر را تغذیه میکنند و شرایط برای پراکسیداسیون گسترده لیپیدها در سطح سلول فراهم میشود. این همافزایی منجر به تسریع در فروپتوز شده و نشان میدهد که درمانهای ترکیبی هدفگیر هر دو اندامک میتوانند مؤثرتر از هدفگیری تکی باشند. به همین دلیل، طراحی نانوذرات یا داروهایی که بتوانند همزمان روی میتوکندری و لیزوزوم اثر بگذارند، در حال تبدیل شدن به یک استراتژی نوین در درمان سرطانها و بیماریهای دژنراتیو است.
حساسیت سلولهای سرطانی به فروپتوز و تفاوتهای بافتی
یکی از نکات برجسته در مطالعات اخیر، تفاوت در حساسیت بافتهای مختلف بدن به فروپتوز است. برخی سلولهای سرطانی، بهویژه سلولهای منشأ گرفته از بافتهای کبد، مغز و پستان، تمایل بیشتری به انباشت آهن و آسیبپذیری در برابر پراکسیداسیون لیپید دارند. این ویژگی بهعلت نرخ بالای متابولیسم، ذخایر آهن بالا و تراکم بالای لیپیدهای غیراشباع در این سلولهاست. از سوی دیگر، برخی تومورها با بیان بالای آنزیمهایی نظیر GPX4 و فرتین، از فروپتوز میگریزند. این تفاوتهای بافتی نشان میدهد که انتخاب نوع درمان فروپتوزمحور باید بهصورت دقیق و فردمحور صورت گیرد. در آینده نزدیک، احتمالاً آزمایشهای مولکولی پیش از درمان میتوانند میزان حساسیت تومور به فروپتوز را تعیین کنند و بر اساس آن، انتخاب دارو صورت گیرد.
نقش تنظیمکنندههای مولکولی در تعادل بین بقا و مرگ سلولی
علاوه بر ROS و آهن، برخی مسیرهای سیگنالی مولکولی نیز در تنظیم فروپتوز نقش حیاتی دارند. بهطور خاص، مسیر p53 ،NRF2 و HIF-1α بهعنوان تنظیمکنندههایی شناخته میشوند که با کنترل بیان ژنهای آنتیاکسیدان، آنزیمهای متابولیزهکننده آهن و پروتئینهای لیپیدساز، در تعادل بین بقا و مرگ سلولی مؤثرند. فعال شدن NRF2 بهعنوان پاسخی به استرس اکسیداتیو، موجب افزایش بیان GPX4 و جلوگیری از فروپتوز میشود، در حالی که سرکوب این مسیر، حساسیت سلول به فروپتوز را افزایش میدهد. از سوی دیگر، p53 بسته به نوع بافت، گاه نقش مهارکننده و گاه تسریعکننده فروپتوز دارد. این پیچیدگیهای سیگنالینگ، ضرورت مطالعات بیشتر برای درک دقیقتر دینامیک تنظیمی فروپتوز را نشان میدهد و مسیر را برای طراحی داروهای هدفمند در آینده هموار میسازد.
نقش داروهای موجود در القای فروپتوز از طریق LMP
برخی داروهای موجود نیز میتوانند از طریق افزایش ROS وLMP، فروپتوز را القا کنند. بهعنوان مثال، دیسولفیرام، دارویی که برای درمان اعتیاد به الکل استفاده میشود، نشان داده است که میتواند با افزایش ROS، منجر به LMP و فروپتوز در سلولهای گلیوبلاستوما شود. این دارو همچنین حساسیت سلولهای سرطانی به پرتودرمانی را افزایش میدهد. این یافتهها نشان میدهد که برخی داروهای موجود میتوانند برای درمان سرطان از طریق القای فروپتوز مورد استفاده قرار گیرند.
نقش پراکسیداسیون لیپیدهای لیزوزومی در بیماریهای غیرسرطانی
پراکسیداسیون لیپیدهای لیزوزومی و LMP تنها به سرطان محدود نمیشود. در مطالعه دیگر ، نشان داده شد که استرس اکسیداتیو میتواند منجر به LMP و تجمع سرامید در سلولهای اپیتلیوم رنگدانهای شبکیه شود که در نهایت منجر به مرگ سلولی و بیماریهای چشمی مانند دژنراسیون ماکولا میگردد. این یافتهها نشان میدهد که کنترل پراکسیداسیون لیپیدهای لیزوزومی میتواند در پیشگیری و درمان بیماریهای مختلف مؤثر باشد. مطالعات اخیر نشان میدهد که لیزوزومها نقش کلیدی در القای فروپتوز از طریق پراکسیداسیون لیپیدها و افزایش نفوذپذیری غشای لیزوزوم دارند. این فرآیند منجر به نشت آهن و افزایش ROS در سلول میشود که در نهایت مرگ سلولی را القا میکند. استفاده از ترکیبات هدفگیر لیزوزوم، داروهای موجود و کنترل سطح ROS و آهن میتواند استراتژیهای موثری برای درمان سرطان و سایر بیماریها باشد. با این حال، تحقیقات بیشتری برای درک کامل مکانیزمهای این فرآیند و توسعه درمانهای مؤثر مورد نیاز است.
پایان مطلب./