به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، نقشه‌برداری شبکه‌های ژنی به مقادیر زیادی از داده‌های رونویسی برای یادگیری ارتباط بین ژن‌ها نیاز دارد که این خود مانع اکتشافات در محیط‌هایی با داده‌های محدود، از جمله بیماری‌های نادر و بیماری‌هایی می‌شود که بافت‌های غیرقابل دسترس بالینی دارند، می‌شود. بر همین اساس محققان موسسه گلادستون، موسسه برود MIT و هاروارد و موسسه سرطان دانا فاربر به هوش مصنوعی (AI) روی آورده‌اند تا به آنها کمک کنند که حتی در داده های کوچک هم بتوانند بفهمند چگونه شبکه‌های بزرگ و به هم پیوسته ژن‌های انسانی، عملکرد سلول‌ها و اختلالات در آن شبکه‌ها را که باعث بیماری می‌شود را کنترل می‌کنند.

اهمیت تعیین شبکه‌های تنظیم‌کننده ژن

تعیین شبکه‌های تنظیم‌کننده ژن که منجر به بیماری‌های انسانی می‌شود، امکان طراحی درمان‌هایی را فراهم می‌کند که مکانیسم اصلی بیماری را به جای مدیریت صرف علائم مورد هدف قرار می‌دهند. با این حال، مولکول‌های کوچکی که به‌عنوان عوامل درمانی مورد استفاده قرار می‌گیرند، به‌طور سنتی برای تأثیراتشان در حداکثر یک تا چند خروجی غربالگری می‌شوند، که از آن‌ها اثربخشی پیش‌بینی‌شده آن‌ها بر روی بیماری به‌عنوان یک کل برون‌یابی می‌شود. به طور خاص، هدف قرار دادن عناصر تنظیمی اصلی که فرآیند بیماری را هدایت می‌کنند، به جای اصلاح عوامل پایین دستی محیطی که ممکن است اصلاح کننده بیماری نباشند، بیشترین احتمال موفقیت درمانی را دارد.

مدل جدید  Geneformer

در کار جدید که در مجله Nature منتشر شده است، دستیار محقق گلادستون، کریستینا تئودوریس، دکترای دکترا، یک مدل پایه برای درک نحوه تعامل ژن‌ها ایجاد کرد. مدل جدید که Geneformer نام دارد، از مقادیر انبوهی از داده‌ها در مورد تعاملات ژنی از طیف گسترده‌ای از بافت‌های انسانی یاد می‌گیرد و این دانش را برای پیش‌بینی در مورد اینکه چگونه ممکن است در بیماری‌ها اشتباه پیش برود، منتقل می‌کند. در مطالعه جدید، تئودوریس، الینور و همکارانشان با استفاده از تکنیک یادگیری ماشینی به نام «یادگیری انتقالی» برای آموزش Geneformer به عنوان یک مدل پایه که دانش اصلی آن می‌تواند به انجام وظایف جدید بپردازد، با این مشکل مقابله کردند.

شیوه مطالعاتی

اول، آنها Geneformer را از قبل آموزش دادند تا با دادن اطلاعات مربوط به سطح فعالیت ژن‌ها در حدود 30 میلیون سلول از طیف وسیعی از بافت‌های انسانی، درک اساسی از نحوه تعامل ژن‌ها داشته باشد. برای نشان دادن فعالیت رویکرد یادگیری انتقالی، دانشمندان Geneformer را به دقت تنظیم کردند تا ارتباط بین ژن‌ها را پیش بینی کنند، یا اینکه بفهمند که آیا کاهش ارتباط میان ژن‌های خاص باعث ایجاد بیماری می‌شود یا خیر. Geneformer به دلیل دانش بنیادی که در طول فرآیند پیش‌آموزشی به دست آورد، توانست این پیش‌بینی‌ها را با دقت بسیار بالاتری نسبت به رویکردهای جایگزین انجام دهد. علاوه بر این Geneformer، حتی زمانی که فقط تعداد بسیار کمی از نمونه‌های داده‌ای را داشت هم قادر به پیش‌بینی دقیق بود.

تئودوریس می‌گوید: «این بدان معناست که Geneformer می‌تواند برای پیش‌بینی بیماری‌هایی که پیشرفت تحقیقات در آن‌ها کند بوده است، استفاده شود، زیرا ما برای بیماری‌های نادر و بافت‌هایی که نمونه‌برداری از آنها در کلینیک دشوار است، به مجموعه داده‌های به اندازه کافی بزرگ دسترسی نداریم. کریستینا تئودوریس گفت: در واقع می‌توان گفت که رویکرد یادگیری انتقال به ما این امکان را داد تا بر چالش داده‌های محدود بیمار برای شناسایی موثر پروتئین‌های ممکن برای هدف قرار دادن داروها در سلول‌های بیمار غلبه کنیم.

پیش بینی ژن‌های دخیل در بیماری قلبی

تیم تئودوریس در مرحله بعد، شروع به استفاده از یادگیری انتقالی برای پیشبرد اکتشافات بیماری قلبی کردند. آنها ابتدا از Geneformer خواستند پیش بینی کند که کدام ژن‌ها بر رشد کاردیومیوسیت‌ها(سلول‌های عضلانی قلب) اثر مضر خواهند داشت. در میان ژن‌های برتر شناسایی‌شده توسط این مدل، بسیاری از آنها قبلاً با بیماری قلبی مرتبط بودند. تئودوریس می‌گوید: «این واقعیت که این مدل ژن‌هایی را پیش‌بینی می‌کرد که ما از قبل می‌دانستیم برای بیماری قلبی واقعاً مهم هستند، به ما اطمینان بیشتری داد که می‌تواند پیش‌بینی‌های دقیقی انجام دهد. با این حال، سایر ژن‌های بالقوه مهم شناسایی شده توسط Geneformer قبلاً با بیماری قلبی مرتبط نبوده اند، مانند ژن TEAD4 و زمانی که محققان TEAD4 را از کاردیومیوسیت‌ها در آزمایشگاه حذف کردند، سلول‌ها دیگر قادر به ضربان قوی مانند سلول‌های سالم نبودند. بنابراین، Geneformer از یادگیری انتقالی برای نتیجه‌گیری جدید استفاده کرده بود: با وجود اینکه هیچ اطلاعاتی در مورد سلول‌های فاقد TEAD4 به آن داده نشده بود، نقش مهمی را که TEAD4 در عملکرد قلب ایفا می‌کند به درستی پیش‌بینی کرد.

تشخیص شبکه ژنی معمولی  از یک شبکه ژنی بیمار

در نهایت، این گروه برای اینکه کاردیومیوسیت‌های بیمار در سطح شبکه ژنی شبیه سلول‌های سالم شوند، از Geneformer خواست تا پیش‌بینی کند که کدام ژن‌ها باید هدف قرار گیرند. هنگامی که محققان دو مورد از اهداف پیشنهادی را در سلول‌های مبتلا به کاردیومیوپاتی (بیماری عضله قلب) آزمایش کردند، در واقع دریافتند که حذف ژن‌های پیش‌بینی‌شده با استفاده از فناوری ویرایش ژن CRISPR، توانایی ضربان قلب‌های بیمار را بازیابی می‌کند. تئودوریس می‌گوید: «در جریان یادگیری اینکه یک شبکه ژنی معمولی و یک شبکه ژنی بیمار چگونه به نظر می‌رسد و چگونه عمل می‌کند، Geneformer توانست مشخص کند که چه ویژگی‌هایی را می‌توان برای جابجایی بین حالت‌های سالم و بیمار هدف قرار داد. بنابراین درنهایت اینکه "رویکرد یادگیری انتقال به ما این امکان را داد تا بر چالش داده‌های محدود بیمار برای شناسایی موثر پروتئین‌های ممکن برای هدف قرار دادن داروها در سلول‌های بیمار غلبه کنیم."

مزایای استفاده از Geneformer

الینور می‌گوید: «یکی از مزایای استفاده از Geneformer این بود که می‌توان پیش‌بینی کرد کدام ژن می‌تواند به تغییر سلول‌ها بین حالت‌های سالم و بیماری کمک کند. ما توانستیم این پیش‌بینی‌ها را در کاردیومیوسیت‌ها در آزمایشگاه خود در موسسه برود تأیید کنیم. محققان در حال برنامه‌ریزی برای افزایش تعداد و انواع سلول‌هایی هستند که Geneformer تجزیه و تحلیل کرده است تا توانایی آن در تجزیه و تحلیل شبکه‌های ژنی را افزایش دهد. آنها همچنین این مدل را منبع باز ساخته اند تا دانشمندان دیگر بتوانند از آن استفاده کنند. نکته مهمتر اینجاست که چون نقشه برداری از شبکه ژن‌هایی که فرآیندهای سلولی را کنترل می‌کنند، زمانی که داده‌های بیان ژن کم هستند، می تواند دشوار باشد. برای غلبه بر این مشکل، این مدل توانست تعاملات ژن در موقعیت‌های محدود را نیز پیش بینی کند. به عنوان یک مورد آزمایشی، این مدل توانست کاردیومیوپاتی بیماری قلبی را نگاه کند و نشان دهد که می‌تواند فعل و انفعالات بالقوه‌ای با اهداف درمانی جدیدی را شناسایی کند.

 تئودوریس می‌گوید: «با رویکردهای استاندارد، شما باید برای هر برنامه جدید یک مدل را از ابتدا آموزش دهید. نکته واقعاً هیجان‌انگیز در مورد رویکرد ما این است که دانش بنیادی Geneformer در مورد شبکه‌های ژنی اکنون می‌تواند برای پاسخ به بسیاری از سوالات بیولوژیکی منتقل شود و ما مشتاقانه منتظریم ببینیم افراد دیگر با آن چه می‌کنند.

پایان مطلب/.