به گزارش پایگاه اصلاع رسانی بنیان، لنفوسیت‌های T سیتوتوکسیک نقش مهمی در ایمنی تطبیقی دارند و در درجه اول در برابر تومورها و ویروس‌ها دفاع می‌کنند. این سلول‌ها در غده تیموس رشد می‌کنند و پس از مواجهه با آنتی‌ژن، به سرعت فعال می‌شوند. برخی از سلول‌های T نیز لنفوسیت‌های T حافظه‌ای را تشکیل می‌دهند که تحت تأثیر محیط‌های in vivo و عوامل میزبان قرار می‌گیرند. درک اساس مولکولی لنفوسیت‌های T فرسوده و خاطره برای توسعه مداخلات مبتنی بر ایمنی با واسطه سلولی ضروری است. در یک بررسی اخیر منتشر شده در نشریه ایمونولوژی سلولی و مولکولی، محققان سیگنالینگ مولکولی تنظیم شده توسط کمپلکس هدف پستانداران راپامایسین (mTOR)، به ویژه کمپلکسmTOR 2 (mTORC2) را در میان خوشه لنفوسیت‌های T CD8 (CD8+) تمایز یافته خاطره و سیتوتوکسیک فرسوده تنظیم می‌کنند.

ادغام مسیرهای متابولیک سلولی توسط mTOR و مکانیسم‌های زیربنای فرسودگی لنفوسیت T

سلول‌های T سیتوتوکسیک (CTLs) برای ایجاد سلول‌های مؤثر در عفونت‌های حاد و سلول‌های حافظه برای محافظت پایدار از ایمنی تمایز می‌یابند. در عفونت‌های مزمن و سرطان، CTLها به تدریج به یک حالت کامل ناکارآمد متمایز می‌شوند. ماهیت پیچیده سیستم ایمنی توسط استخرهای ناهمگن CTL های خسته و حافظه برجسته شده است. تحریک و التهاب مزمن توسط آنتی ژن می‌تواند منجر به فرسودگی سلول‌های T شود که با از دست دادن عملکرد مؤثر و بیان گیرنده‌های بازدارنده متعدد مشخص می‌شود. تحریک گیرنده سلول T (TCR) علت اصلی فرسودگی لنفوسیت T است، با سلول‌های خسته T(Tex) که یک زیر مجموعه سیتوتوکسیک منحصر به فرد را تشکیل می‌دهند. سلول‌های Tex سطوح پایین تری از سیتوکین‌ها و مولکول‌های موثر سیتوتوکسیک کمتری تولید می‌کنند. مجموعه لنفوسیت‌های T سیتوتوکسیک خسته شده متنوع است و زیر مجموعه‌های مجزایی را شامل می‌شود. در طول عفونت مزمن یا رشد تومور، این سلول‌ها به لنفوسیت‌های T از بین رفته (سلول‌های پیش‌ساز Tex)، با بیان Ly108 بالا و گیرنده کموکاین 1 موتیف CX3C (CX3CR1) و بیان گیرنده لکتین‌ مانند سلول‌های کشنده G (KLRG) تبدیل می‌شوند. سیگنال دهی TCR فاکتورهای رونویسی پایین دستی (TFs) را فعال می‌کند و در نتیجه تمایز سلول‌های پیش ساز Tex را به سلول‌های Tex تقویت می‌کند. لنفوسیت‌های T سیتوتوکسیک ساده ساکن هستند و به فسفوریلاسیون اکسیداتیو (OXPHOS) در میتوکندری متکی هستند. هنگامی‌که فعال می‌شوند، این سلول‌ها تحت برنامه ریزی مجدد متابولیک قرار می‌گیرند، بنابراین مسیرهای گلیکولیز هوازی و فسفوریلاسیون اکسیداتیو (OXPHOS) را برای رشد و تکثیر سریع سلولی آغاز  می‌کنند. سلول‌های مؤثر عمدتاً تحت گلیکولیز هوازی قرار می‌گیرند، در حالی که سلول‌های T سیتوتوکسیک حافظه، اکسیداسیون OXPHOS و اسیدهای چرب را افزایش می‌دهند. عفونت مزمن یا تومورزایی مسیرهای متابولیک اصلی را مختل می‌کند و در نتیجه سلول‌های Tex را به شدت به گلیکولیز وابسته می‌کند.

نقش سیگنال دهی mTOR در تمایز سلول‌های T سیتوتوکسیک

فعالیت کمپلکس‌های mTOR، mTORC1 و mTORC2، سرنوشت لنفوسیت T سیتوتوکسیک و تشکیل لنفوسیت T حافظه را دیکته می‌کند. علاوه بر این، mTORC1 رشد و متابولیسم سلول را کنترل می‌کند، در حالی که mTORC2 زنده‌مانی سلولی و ساختار اسکلت سلولی را کنترل می‌کند. کمپلکس‌های mTOR یکدیگر را از طریق فسفوریلاسیون S6K و مهار کمپلکس TSC تنظیم می‌کنند. (مجتمع پروتئین اسکلروز توبروس (TSC Complex) یک ادغام کننده کلیدی سیگنال‌های متابولیک و استرس سلولی است. در پاسخ به کمبود مواد مغذی و استرس، کمپلکس TSC هدف مکانیکی کمپلکس mTORC1 را در لیزوزوم‌ها مهار می‌کند.) در طول واکسیناسیون و عفونت حاد، لنفوسیت‌های CD8+ T افتراق می‌یابند تا دو زیرمجموعه مجزا را تشکیل دهند، از جمله سلول‌های موثر کوتاه‌مدت (SLECs) و سلول‌های موثر پیش‌ساز حافظه (MPECs) با عملکردهای مؤثر سیتوتوکسیک مشابه. پس از پایان فاز افکتور یا پس از پاکسازی آنتی ژن، اکثر SLEC ها تحت آپوپتوز قرار  می‌گیرند و تنها تعداد کمی زنده می‌مانند تا سلول‌های موثر با عمر طولانی (LLEs) را تشکیل دهند. MPEC ها برای تشکیل لنفوسیت‌های حافظه مرکزی T (Tcm)، حافظه مسکونی T (Trm) و حافظه موثر T (Tem) تمایز می‌یابند. کمپلکس Sin1/mTORC2 ممکن است به طور مستقیم مجموعه GATOR1-KICSTOR، رشد سلولی، متابولیسم، پاسخ‌های ایمنی و تومورزایی را کنترل کند.( کمپکس پروتئینی KICSTOR که از چهار پروتئین KPTN، ITFG2، C12orf66 و SZT2 تشکیل شده است، برای مهار اسید آمینه یا گلوکز برای مهار mTORC1 در سلول های انسانی مورد نیاز است، همچنین اسیدهای آمینه یک ورودی کلیدی برای این سیستم هستند و از طریق Rag GTPases برای ترویج انتقال mTORC1 به سطح لیزوزومی، محل فعال‌سازی آن، عمل می‌کنند. کمپلکس‌های پروتئینی متعدد، Rag GTPases را در پاسخ به اسیدهای آمینه، از جمله GATOR1، یک پروتئین فعال‌کننده GTPase برای RAGA، تنظیم می‌کنند.) درمان با راپامایسین فنوتیپ MPEC را توسط سلول‌های T سیتوتوکسیک آنتی ژنی القا می‌کند تا از بقا و تمایز سلول‌های T پیش‌ساز حافظه اطمینان حاصل کند. درمان زودهنگام سلول‌های پیش‌ساز Tex را افزایش می‌دهد، سلول‌های Tex را کاهش می‌دهد و تکثیر را افزایش می‌دهد و در نهایت اثربخشی درمان با لیگاند PD-L1 ضد مرگ سلولی را افزایش می‌دهد. Sin1، یک جزء mTOR، برای بلوغ لنفوسیت T، تولید سیتوکین و تنظیم طاقچه ایمنی ضروری است. کاهش سیگنال دهی mTORC1 و mTORC2 ایمنی ضد باکتریایی را پس از محدودیت رژیم غذایی تسهیل می‌کند. در واقع، mTOR با تنظیم بیان TF، Eomes و T-bet، سرنوشت لنفوسیت T سیتوتوکسیک را تنظیم می‌کند، که همگی برای CTL و حافظه ایمونولوژیک در طول عفونت بسیار مهم هستند. Eomesodermin همچنین به که به عنوان پروتئین 2 T-box مغز (Tbr2) شناخته می‌شود، پروتئینی است که در انسان توسط ژن EOMES کدگذاری می شود. ژن‌های T-box فاکتورهای رونویسی را رمزگذاری می‌کنند که بیان ژن را کنترل می‌کنند که در تنظیم فرآیندهای رشدی نقش دارند.) اینترلوکین-12 (IL-12) با مهار Eomes و ترویج بیان T-bet باعث تولید سلول‌های موثر می‌شود. مبدل سیگنال القا شده با IL-12 و فعال کننده مسیرهای سیگنال دهی رونویسی 4 (STAT4) فعالیت mTOR را افزایش می‌دهد، در حالی که درمان راپامایسین بیان Eomes را افزایش می دهد. علاوه بر این، mTORC1/mTORC2 در لنفوسیت‌های T سیتوتوکسیک بر مسیرهای متابولیک تأثیر می‌گذارد، با سلول‌های مؤثر تحت گلیکولیز هوازی و سلول‌های حافظه افزایش OXPHOS و اکسیداسیون اسیدهای چرب را نشان می‌دهند. سه نسل از مهارکننده‌های mTOR برای رشد سلولی و کنترل متابولیک ساخته شده‌اند.

نتیجه گیری

بر اساس یافته‌های بررسی، mTOR نقش مهمی در تنظیم عملکرد لنفوسیت‌های T از جمله توسعه، فعال‌سازی، تمایز، مهاجرت، بقا، شکل‌گیری حافظه و فرسودگی دارد. درک ناهمگونی و تنوع زیر مجموعه‌های لنفوسیت T سیتوتوکسیک حافظه و فرسودگی برای ایمنی تطبیقی ضروری است. تحقیقات بیشتری برای روشن کردن مکانیسم‌های مولکولی تنظیم‌کننده سرنوشت سلول‌های T سیتوتوکسیک و ارزیابی mTOR به عنوان یک هدف مولکولی برای تعدیل متابولیسم سلولی و تقویت عملکرد لنفوسیت T فرسوده شده مورد نیاز است.

پایان مطلب./