به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، محققان ارتباطی بین مولکولRNA SNHG8 و ناهنجاری‌های پروتئین تائو را شناسایی کرده‌اند که با چندین بیماری مغزی مرتبط است. افزایش سطح SNHG8 ممکن است یک درمان بالقوه برای این شرایط ارائه دهد. مراحل کلیدی منجر به چنین تجمعی، می‌تواند رویکردهای درمانی جدید را برای درمان ارائه دهد.

پیش زمینه

پروتئین‌های تائو نقش مهمی‌در انتقال عصبی، رشد عصبی، علامت دهی مولکولی، پلیمریزه شدن مولکولی درون و بین سلولی، کنترل پویای میتوکندری و حتی کنترل تجلی ژن‌ها هستند. تائوپاتی (تخریب پروتئین تائو) بدلیل چسبیدن بیش از حد فسفر به آن، منجر به بروز بیماری‌های نورودژنراتیو می‌شود که شاید مهمترین آن‌ها آلزایمر است. در شرایط عادی، پروتئین تائو بخشی از زیرساخت مغز است که برای تثبیت نورون‌ها به شکل مناسب آن‌ها مهم است. اما گاهی اوقات تائو به مانند گره درهم می‌پیچد (Tau Tangles) و سمی می‌شود، به بافت مغز آسیب می‌رساند و باعث تائوپاتی می‌شود، گروهی از بیماری‌های مغزی که با مشکلات یادگیری، حافظه و حرکت مشخص می‌شوند. بیماری آلزایمر شایع ترین تائوپاتی است، اما این گروه شامل بیماری پارکینسون، انسفالوپاتی تروماتیک مزمن (CTE) و چندین بیماری نادر ژنتیکی نیز می‌شود. از طرفی، در پستانداران, بخش عمده‌ای از فرآورده‌های بیان ژن را توالی‌های ریبونوکلئوتیدی غیرکدکننده پروتئین تشکیل می‌دهند. این توالی‌ها شامل مولکول‌های  RNAی کوتاه و بلند, با اندازه‌هایی در بازه ده‌ها تا صدها نوکلئوتید هستند, که به مواردی از آن‌ها با طول بیشتر از 200 نوکلئوتید RNAی بلند غیرکدکننده پروتئین یا LncRNA گفته می‌شود. این LncRNAها از طریق ساختار مولکولی ویژه خود, با سایر مولکول‌ها در میان کنش بوده و از این طریق بر شماری از فرآیندهای مهم سلولی تاثیرگذار هستند.

تحقیقات جدید در مورد Tau Tangles

محققان دانشکده پزشکی دانشگاه واشنگتن در سنت لوئیس در جستجوی راه‌هایی برای جلوگیری از این درهم‌تنیدگی‌های مخرب تائو، گامی‌کلیدی در توسعه آن‌ها شناسایی کرده‌اند. به گفته محققان، مداخله در این مرحله به طور بالقوه می‌تواند از آبشار مخرب رویدادهایی که منجر به آسیب مغزی می‌شود، جلوگیری کند. این یافته‌ها در 20 سپتامبر در مجله Molecular Psychiatry منتشر شد. سلست کارچ، نویسنده ارشد، استاد روانپزشکی، گفت: "تائوپاتی‌ها بیماری‌های ویرانگری هستند که گزینه‌های درمانی محدودی در حال حاضر دارند، و همه آن‌ها این ویژگی تجمع تائو را دارند. ما برای مدت طولانی به این فکر کرده‌ایم که آیا عواملی وجود دارند که بر فرآیند رایج تجمع تائو تأثیر می‌گذارند و اگر چنین است، آیا می‌توانیم آن عوامل را به عنوان یک رویکرد جدید برای درمان هدف قرار دهیم. این یافته‌ها ما را یک قدم به یافتن راهی برای مداخله و توقف روند تجمع تائو که منجر به زوال عقل می‌شود نزدیک‌تر می‌کند."

نقش lncRNA‌ها در تائوپاتی‌ها

نویسنده اول رشما باگات، دکترا، یک محقق فوق دکترا، ایده جستجوی چنین عواملی را در میان گروهی از مولکول‌های RNA به نام RNA‌های طولانی غیرکدکننده (lncRNA) که به پروتئین ترجمه نمی‌شوند، مطرح کرد. از نظر تاریخی، RNA به عنوان یک عنصر فعال در فرآیندهای بیولوژیکی در نظر گرفته نشده است و بیشتر تحقیقات بیماری بر روی آن‌ها متمرکز نشده است. تنها در دهه گذشته دانشمندان دریافته‌اند که این مولکول‌های RNA می‌توانند نقش مهمی را در فرآیندهای بیماری‌های مختلف ایفا کنند. چندین lncRNA شناسایی شده‌اند که در واقع پپتیدهایی با عملکرد بیولوژیکی مهم رمزگذاری می‌کنند. باگات به lncRNA‌ها علاقه مند شد، زیرا آن‌ها در تنظیم فرآیندهای سلولی مختلف نقش دارند و در سرطان نقش دارند. برای بررسی نقش lncRNA‌ها در تائوپاتی، محققان با سلول‌های پوستی از سه فرد مبتلا به تائوپاتی ژنتیکی شروع کردند که هر کدام دارای جهش متفاوتی در ژن تائو بودند. محققان با استفاده از تکنیک‌های مولکولی، سلول‌های پوست را به نورون‌های مغزی تبدیل کردند که حامل هر یک از سه جهش هستند. برای مقایسه، آن‌ها از یک تکنیک مولکولی به نام CRISPR برای اصلاح جهش در برخی از سلول‌های پوست قبل از تبدیل آن‌ها به نورون استفاده کردند. به این ترتیب، آن‌ها توانستند سلول‌های مغز انسان را با و بدون جهش تائو به دست آورند که نیازی به استفاده از بافت مغز انسان نداشت. با استفاده از این سلول‌ها، محققان 15 lncRNA را شناسایی کردند که در سلول‌های مغزی با جهش‌های تائو در مقایسه با گروه‌های کنترل همسان ژنتیکی به طور قابل‌توجهی افزایش یا کاهش یافتند. یک lncRNA، به ویژه، برجسته بود، SNHG8، که نه تنها در سه سلول مغزی انسان با جهش تائو، بلکه در موش‌های دارای جهش تائو و در نمونه‌های مغز افرادی که به دلیل هر یک از سه تائوپاتی مختلف مرده بودند کم بود، آلزایمر، بیماری دژنراسیون لوبار فرونتومپورال همراه با پاتولوژی تائو، یا فلج فوق هسته‌ای پیشرونده. به عبارت دیگر، سطوح SNHG8 در تائوپاتی‌ها بدون توجه به جهش، گونه یا بیماری کاهش یافته است، همه نشانه‌هایی که به نقش آن در یک فرآیند پاتولوژیک مشترک اشاره می‌کنند.

گرانول‌های استرس و تجمع تائو

تحقیقات بیشتر نشان داد که نورون‌هایی با سطوح پایین SNHG8 همچنین دارای سطوح بالایی از گرانول‌های استرس، کمپلکس‌های پروتئین-RNA هستند که برای کمک به سلول‌ها برای زنده ماندن در موقعیت‌های استرس‌زا مانند گرمای بیش از حد یا اکسیژن کم و متلاشی شدن پس از رفع تهدید تشکیل می‌شوند. گرانول‌های استرس سرشار از تائو هستند و خطر در آن نهفته است. اگر گرانول‌های استرس بیش از حد تشکیل شوند یا اگر حاوی تائو جهش‌یافته باشند، مخصوصاً مستعد گره خوردن هستند، همانطور که در تائوپاتی‌های ژنتیکی چنین است، گرانول‌های استرس می‌توانند فرآیند تجمع را با تمرکز تائو آغاز کنند. بهگات گفت: " اگر بتوانیم به نحوی این مسیر تجمع پروتئین ناشی از استرس را هدف قرار دهیم، شاید بتوانیم از توسعه آسیب شناسی تائو جلوگیری کنیم." باگات با جهش‌های تائو به سلول‌های عصبی انسان بازگشت، جهش‌هایی که از سلول‌های پوست بیماران مبتلا به تائوپاتی ایجاد کرده بود. این سلول‌ها سطوح پایین SNHG8 و سطوح بالایی از گرانول‌های استرس را نشان دادند. با جایگزینی SNHG8 از دست رفته، او توانست سطوح گرانول‌های استرس را در چنین سلول‌هایی کاهش دهد. کارچ گفت: " این واقعاً آزمایش قاتل است. این نشان می‌دهد که lncRNA‌ها بر تشکیل گرانول استرس تأثیر می‌گذارند و این مسیر می‌تواند برای درمان بالقوه انواع تائوپاتی‌ها مورد هدف قرار گیرد." هم اکنون، باگات، کارچ و همکارانش در حال کار بر روی شناسایی ترکیباتی هستند که می‌توانند سطوح SNHG8 را تقویت کنند و اثرات چنین ترکیباتی را در مدل‌های حیوانی تجمع تائو و تائوپاتی بررسی کنند.

پایان مطلب./