به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، توسعه سیستم‌های مدل پیش‌بینی بالینی برای ارزیابی انتقال ژن و فناوری‌های ویرایش ژن در عصر پزشکی شخصی‌سازی شده اهمیت فزاینده‌ای پیدا کرده است. زیرا ژن‌درمانی‌های کبدی به دلیل پیچیدگی کبد انسان، چالشی منحصر به فرد را در این زمینه ایجاد می‌کنند. در یک مطالعه جهانی که این هفته در ژورنال Nature Communications منتشر شد، تیمی از دانشمندان از موسسه تحقیقات پزشکی کودکان (CMRI) ژن درمانی‌های جدیدی را در کل کبد انسان با هدف توسعه درمان موثرتر بیماری‌های ارثی تهدید کننده زندگی آزمایش کردند.

ارزیابی انتقال ژن و فناوری‌های ویرایش ژن

با قدم گذاشتن بیشتر به عصر پزشکی شخصی، چالش توسعه سیستم‌های مدل پیش‌بینی بالینی برای ارزیابی انتقال ژن و فناوری‌های ویرایش ژن یک مانع حیاتی است. سیستم مدل ایده آل نه تنها باید به طور دقیق شرایط فیزیولوژیکی انسان و سازمان بافت پیچیده را تقلید کند، بلکه باید به طور قابل اعتماد نتایج بالینی را پیش بینی کند. در دنیای درمان‌های ژنی هدایت‌شده توسط کبد، مدل‌های دوبعدی و سه بعدی در شرایط آزمایشگاهی، از جمله ارگانوئیدهای مشتق از سلول‌های بنیادی پرتوان القایی (iPSC)، مدل‌های موشی شامل مدل‌های پیوند زنوگرافت، و نخستی‌های غیرانسانی به‌طور سنتی برای توسعه و اعتباربخشی درمان‌های پیشرفته جدید استفاده می‌شوند. با این حال، با توجه به این واقعیت که کبد یک اندام پیچیده متشکل از انواع سلول‌های متعدد است که به سازمان‌دهی ساختاری و عملکردی منحصربه‌فرد کمک می‌کنند، اثبات پیچیدگی کبد انسان دشوار است. در پاسخ به این موضوع، به‌ویژه در مورد درمان‌های هدفمند مبتنی بر ناقل ویروسی آدنو (AAV)، ما در اینجا توسعه یک مدل بالینی را بر اساس ریزنمونه‌های کل کبد انسان ارائه می‌کنیم که در یک سیستم پرفیوژن طبیعی گرمازا (36 درجه سانتی‌گراد) نگهداری می‌شوند. این مدل بستری را فراهم می‌کند که برای اولین بار با بهترین دانش خود به ما امکان می‌دهد تا عملکرد ناقل‌های ویروسی مرتبط با آدنو مرتبط (rAAV) موجود و اضافی را به طور مستقیم در کل کبد انسان ارزیابی کنیم.

ژن درمانی‌های انجام شده با ناقل‎های ویروسی AAV

قابل توجه است که AAVها اخیراً به عنوان ناقل‎های ژن درمانی مؤثر و بالینی اثبات شده مورد توجه قرار گرفته اند. تا به امروز، پنج سروتیپ (AAV1، AAV2، AAV5، AAV9، و AAV-rh74) برای استفاده در بیماران انسانی مورد تایید قرار گرفته اند، از جمله یک محصول به بازار عرضه شده برای درمان هموفیلی بر اساس AAV5) و اخیراً نیز یک محصول دیگر برای دیستروفی عضلانی دوشن (بر اساس AAVrh74) وارد بازار شده است. با این حال، نسل کنونی AAVها برای اکثر کاربردهای بالینی کمتر از حد مطلوب باقی می‌ماند و اغلب به استفاده از دوزهای ناقل بالا نیاز دارند. قابل ذکر است، قبل از ارزیابی بالینی، این گونه‌های AAV از نظر عملکردی در مدل‌های حیوانی آزمایش شده‌اند، که اگرچه برای ارزیابی ایمنی و توزیع زیستی مفید هستند، اما به اندازه کافی پویایی سلولی پیچیده و پاسخ‌های فیزیولوژیکی کبد انسان را خلاصه نمی‌کنند. برای پرداختن به این محدودیت، ما توجه خود را به پرفیوژن کبد طبیعی انسان معطوف کردیم.

انتقال ژن درمانی از آزمایشگاه به بالین

ژن درمانی یک رویکرد انقلابی برای درمان بیماری‌های ژنتیکی جدی است که معمولاً شامل جایگزینی یا ترمیم یک ژن معیوب است. کارآمدترین سیستم‌های انتقال امروزی آن‌هایی هستند که مبتنی بر یک ویروس بی‌ضرر به نام ویروس مرتبط با آدنو (AAV) هستند که توانایی طبیعی انتقال اطلاعات ژنتیکی به سلول‌های انسانی را دارد. یکی از بزرگترین مشکلاتی که محققان در سفر خود برای آوردن ژن درمانی از روی میز آزمایشگاه به کلینیک با آن مواجه هستند، عدم دسترسی به مدل‌های موثر پیش بالینی است که می‌توانند برای توسعه و آزمایش درمان‌های جدید مورد استفاده قرار گیرند - مانند آزمایش‌های آزمایشگاهی که قبل از اینکه یک درمان در بیماران آزمایش شود، از نظر بیولوژیکی مرتبط و از نظر بالینی قابل پیش‌بینی هستند. حیاتی است که این مدل‌ها شرایط فیزیولوژیکی انسان و سازمان بافت پیچیده را به طور صادقانه بازتولید کنند، بنابراین می‌توانند نتیجه را زمانی که درمان بر روی بیمار انجام می‌شود، پیش‌بینی کنند.

ژن درمانی مستقیم کبد انسان در محیط آزمایشگاهی

سال گذشته، واحد تحقیقات  CMRI در مطالعه ای با تیمی در بیمارستان سلطنتی پرنس آلفرد، برای ایجاد روشی جدید برای زنده نگه داشتن کبد انسان در محیط آزمایشگاهی همکاری کرد. کبدهایی که برای پیوند انسان مناسب نبودند – و قبلاً برای تحقیق دور انداخته می‌شدند یا روی یخ نگهداری می‌شدند – اکنون می‌توانند در خارج از بدن در دمای بدن انسان نگهداری شوند و تحقیقات زیست پزشکی پیشرفته را ممکن سازند. این سیستم پرفیوژن کبدی نرموترمیک نامیده می شود. تیم CMRI اکنون پتانسیل استفاده از این سیستم را برای آزمایش درمان های مبتنی بر AAV قبل از شروع مطالعات بالینی نشان داده است. استفاده از کل کبد انسان یک پیشرفت انقلابی در زمینه ژن درمانی است زیرا به محققان این امکان را می‌دهد تا به دقت آزمایش کنند که چگونه درمان‌های جدید بر اندام اصلی، کبد تأثیر می‌گذارد - کاری که قبلاً نمی‌توانست انجام شود. پروفسور Leszek Lisowski، نویسنده ارشد این نشریه، گفت: «این برای ما بسیار هیجان‌انگیز است، زیرا اکنون، برای اولین بار، می‌توانیم عملکرد ژن درمانی را مستقیماً در خود اندام هدف بالینی - کبد انسان ارزیابی کنیم.

بررسی کاربرد بالینی ناقل‌های ویروسی

این مهم است زیرا نسل فعلی ناقل‌های ویروسی که ما برای انتقال ژن درمانی به کبد استفاده می‌کنیم برای اکثر کاربردهای بالینی به اندازه کافی خوب نیستند. در حال حاضر اغلب مجبوریم از این درمان‌ها در دوزهای بالا برای غلبه بر ناکارآمدی‌های عملکردی آنها استفاده کنیم. تا کنون ابزارهای انتقال ژن درمانی در مدل‌های حیوانی آزمایش شده‌اند که اگرچه برای ارزیابی ایمنی و هدف‌گیری سایر اندام‌ها/بافت‌ها ارزشمند است، اما به اندازه کافی عملکرد این روش‌های جدید را در بیمار تکرار نمی‌کند.»

انجام ارزیابی عملکردی درمان‌های جدید

در نهایت اینکه همه این کارها با هم، مجموعه مدل‌های بالینی موجود برای انجام مطالعات ناقل کبدی را گسترش می‌دهد و به ما امکان می‌دهد استفاده از حیوانات را به حداقل برسانیم. در حالت ایده‌آل، این ما را به درمان‌های ژنتیکی کارآمدتر برای بیماری‌هایی نزدیک می‌کند که در حال حاضر راه درمان آنها محدود است. دانشیار لیسوفسکی گفت که این مدل پیشرفته جدید کبد انسان نه تنها در هنگام انجام ارزیابی عملکردی درمان‌های جدید، تغییر دهنده بازی خواهد بود، بلکه امکان تخمین دقیق‌تر دوز مؤثر درمان‌های جدید و شناسایی عوارض جانبی سمی بالقوه را نیز فراهم می‌کند. همچنین یک سیستم قدرتمند برای توسعه ناقل‌های ویروسی مناسب برای این هدف درمانی جدید خواهد بود که اساس درمان‌های پیشرفته نسل بعدی را تشکیل می‌دهد.

پایان مطلب/.