به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، کمبود آرژنینوسوکسینات لیاز (ASLD) یک اختلال متابولیک مغلوب است که توسط انواع ASL ایجاد می‌شود. در یک مرحله ضروری در سنتز اوره، ASL آرژنینوسوکسینات (ASA)، یک نشانگر زیستی پاتگنومونیک ASLD را تجزیه می‌کند. اشکال شدید بیماری منجر به هیپرآمونمی، آسیب عصبی و حتی مرگ زودرس می‌شود. درمان‌های فعلی رضایت‌بخش نیستند و شامل رژیم غذایی کم پروتئین، مکمل‌های آرژنین، حذف نیتروژن و در برخی موارد پیوند کبد می‌شوند. در همین راستا محققان دانشگاه هلسینکی و بیمارستان دانشگاه هلسینکی HUS موفق به اصلاح یک نقص ژنی شدند که باعث بیماری ارثی کبدی و اثرات نامطلوب آن بر سلول‌ها می‌شود. کمبود آرژنینوسوکسینات لیاز (ASLD) که با نام اسیدوری آرژنینوسوکسینیک نیز شناخته می‌شود، بیماری است که در ذخیره ژنتیکی فنلاند تقویت شده است. در این بیماری متابولیک شدید، بدن پروتئین‌ها را به طور معمول پردازش نمی‌کند، در عوض منجر به تجمع بسیار خطرناک آرژنینوسوکسینیک اسید و آمونیاک می‌شود. آمونیاک اضافی باعث اختلال در هوشیاری، کما و حتی مرگ می‌شود. در فنلاند، نوزادان از نظر ASLD غربالگری می‌شوند تا خطر بیماری قبل از بروز علائم مشخص شود. درمان یک رژیم غذایی بسیار سخت مادام العمر و در موارد شدید، پیوند کبد است.

ژن درمانی بیماری کمبود آرژنینوسوکسینات لیاز (ASLD)

کمبود آرژنینوسوکسینات لیاز (ASLD)، همچنین به عنوان اسیدوری آرژینینوسوکسینیک شناخته می‌شود، یک اختلال چرخه اوره اتوزومال مغلوب است که ناشی از انواع از دست دادن عملکرد در ASL است. ASLD، مانند سایر نقص‌های چرخه اوره، دفع نیتروژن را مختل می‌کند و منجر به هیپرآمونمی می‌شود. این می‌تواند به عنوان یک وضعیت تهدید کننده زندگی نوزاد با بی حالی، استفراغ، تشنج و کما ظاهر شود. این علائم همچنین می‌توانند در مراحل بعدی زندگی در طی یک حالت کاتابولیک ایجاد شوند. عواقب طولانی مدت آن شامل صرع، اختلال رشد و بیماری کبدی است. آنزیم ASL تجزیه آرژنینوسوکسینات (ASA) را به آرژنین و فومارات کاتالیز می‌کند. این یک مرحله سیتوزولی ضروری در چرخه اوره است و اختلال در آن منجر به یک ASA بالقوه سمی می‌شود. علاوه بر این، اختلال در فعالیت ASL، بیوسنتز آرژنین را مختل می‌کند، که به یک اسید آمینه ضروری تبدیل می‌شود که باید از طریق رژیم غذایی به دست آید. مشخصه ASLD، و یک تمایز تشخیصی مفید از سایر نقص‌های چرخه اوره، تجمع ASA در پلاسما و ادرار است. بنابراین هنوز پاتوفیزیولوژی ASLD تا حدی نامشخص است که این شامل هیپرآمونمی است که باعث آسیب غیر قابل برگشت به سیستم عصبی مرکزی در حال تکوین می‌شود. در این خصوص ویرایشگرهای پایه CRISPR-Cas9 به عنوان ابزارهای قدرتمندی برای ویرایش دقیق جهش‌های نقطه‌ای با کارایی بالا ظاهر شده‌اند و در مجموع دارای پتانسیل معکوس کردن تا 60 درصد از تمام جهش‌های نقطه‌ای بیماری‌زا هستند.

شیوه مطالعاتی

در مطالعه ای که اخیراً تکمیل شده است، آنها در ابتدا سلول‌های پوستی بیماران مبتلا به ASLD را به سلول‌های بنیادی تغییر دادند. متعاقباً، محققان با استفاده از تکنیک CRISPR-Cas9 که به عنوان قیچی ژن شناخته می‌شود، نقایص ژنی ایجاد کننده بیماری در سلول‌های بنیادی را دوباره برنامه ریزی کردند. در نهایت، محققان سلول‌های بنیادی اصلاح‌شده را راهنمایی کردند تا به سلول‌های کبدی تمایز پیدا کنند تا ببینند آیا بیماری که عملکرد کبدی را مختل می‌کند واقعا درمان شده است و اینکه سلول‌های ثابت دیگر اسید آرژینینوسوکسینیک مضر را تولید نمی‌کنند.

نتایج کسب شده از این مطالعه

دکتر Kirmo می‌گوید: "در مطالعه خود، ما برای اولین بار نشان دادیم که نقص ژنی که باعث ASLD می‌شود را می‌توان با قیچی ژنی بدون هیچ گونه عوارض جانبی قابل مشاهده در سلول‌ها اصلاح کرد. سلول‌های اصلاح شده با ژن نیز از نظر متابولیکی بهبود یافته اند. این مطالعه در مجله آمریکایی ژنتیک انسانی منتشر شد.

بکارگیری یک مخلوط ژنی محصور شده در نانوذرات لیپیدی

در این مطالعه، محققان از mRNA محصور شده در داخل نانوذرات لیپیدی برای دریافت قیچی ژن در داخل سلول‌های کشت‌شده استفاده کردند. تیمو کسکینن، محقق دکتری از دانشگاه می‌گوید: "این "مخلوط ژنی" که ما تولید کردیم بر اساس فرمول یک محصول دارویی است که در حال حاضر استفاده می‌شود، که ممکن است استفاده بالینی آن را در آینده تسهیل کند. هدف بعدی ما درمان ASLD در موش است. Keskinenمی‌افزاید: "همان روش ویرایش ژن روی حیوانات زنده و انسان کار می‌کند، اما ما هنوز نمی‌دانیم که چقدر ایمن است. به همین دلیل است که این موضوع باید ابتدا در حیوانات آزمایشگاهی بررسی شود."

پتانسیل درمانی برای بیماری های ارثی

در حال حاضر بیش از 7000 بیماری ارثی در جهان وجود دارد. فنلاندی‌ها، و همچنین سایر جمعیت‌هایی که از گروه‌های کوچکی از مردم منشاء می‌گیرند، انواع بیماری‌های ژنتیکی خاص خود را دارند که در جمعیت نسبت به سایر نقاط جهان شایع‌تر است. بسیاری از این گونه‌های ژنی اجداد دور ما به گونه‌ای هستند که اگر کودکی یک نوع ژن را از هر دو والدین به ارث ببرد، ممکن است به بیماری شدید مبتلا شود. درمان‌ها فقط برای تعداد معدودی از بیماری‌های ارثی در دسترس هستند و برای برخی بیماری‌ها حتی نادرتر هستند.

Wartiovaara می‌گوید: "با این حال، اگر بتوان این نقص ژنی که باعث بیماری می‎شودرا به طور کامل از بین برود، می‌توان درمان را انجام داد. به لطف تحقیقات پایه ای که با کمک قیچی ژنی و سایر تکنیک‌های دقیق ویرایش ژن انجام شده است، به تدریج راه حل‌های درمانی دائمی شروع به ظهور می‌کنند.

پایان مطلب/.