به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، هایپرائوزینوفیلیای مزمن به معنای افزایش مداوم سطح ائوزینوفیل‌ها در خون است. هایپریوزینوفیلیای مزمن، که به‌عنوان افزایش مداوم سطح ائوزینوفیل‌ها در خون به میزان ≥1,500/μL تعریف می‌شود، با نفوذ ائوزینوفیل‌ها به بافت‌ها و آسیب‌های ارگانی ناشی از آزاد شدن مواد سمی از ائوزینوفیل‌ها همراه است. یک مطالعه منتشر شده در مجله درمان ژنی انسانی شامل تولید یک آنتی‌بادی مونوکلونال انسانی علیه ائوزینوفیل‌های انسانی بود. زنجیره‌های سنگین و سبک این آنتی‌بادی مونوکلونال انسانی کاملاً به‌صورت ژن‌درمانی از طریق ویروس آدنو-همراه (AAV) به موش‌های دارای نقص ایمنی منتقل شدند، جایی که آنها سطوح ائوزینوفیل‌های انسانی را در بدن موش‌ها سرکوب کردند.

هایپر ائوزینوفیلیای مزمن

هیپریوزینوفیلیای مزمن  به وضعیتی گفته می‌شود که در آن سطح ائوزینوفیل‌ها، نوعی از گلبول‌های سفید خون، به‌طور مداوم در خون افزایش می‌یابد. ائوزینوفیل‌ها معمولاً نقش دفاعی در برابر عفونت‌های انگلی و واکنش‌های آلرژیک دارند، اما وقتی که تعداد آن‌ها به‌طور غیرعادی زیاد می‌شود، می‌توانند مشکلات و آسیب‌های جدی به بافت‌ها و ارگان‌ها ایجاد کنند. این بیماری معمولاً به‌صورت مزمن (طولانی‌مدت) باقی می‌ماند و می‌تواند منجر به علائم و عوارض مختلفی شود. از جمله علل هایپریوزینوفیلیای مزمن میتوان به به دلایل مختلفی مانند بیماری‌های خودایمنی: مانند لوپوس و آرتریت روماتوئید که می‌توانند باعث تحریک سیستم ایمنی بدن و افزایش تولید ائوزینوفیل‌ها شوند، بیماری‌های آلرژیک: برخی از آلرژی‌ها و واکنش‌های آلرژیک شدید ممکن است منجر به افزایش ائوزینوفیل‌ها در خون شوند، عفونت‌ها: عفونت‌های انگلی یا دیگر بیماری‌های عفونی می‌توانند باعث افزایش ائوزینوفیل‌ها شوند، اختلالات مغز استخوان: برخی بیماری‌های مغز استخوان مانند سندرم ائوزینوفیلیک می‌توانند باعث تولید بیش از حد ائوزینوفیل‌ها شوندو سرطان‌ها: برخی از انواع سرطان‌ها، از جمله لوسمی و لنفوم‌ها، ممکن است با افزایش ائوزینوفیل‌ها همراه باشند، نام برد.

اختلالات مرتبط با هیپریوزینوفیلیای مزمن

از اختلالات مرتبط با هیپریوزینوفیلیای مزمن می‌توان به لوسمی‌های ائوزینوفیلیک، اختلالات گوارشی ائوزینوفیلیک، ذات‌الریه ائوزینوفیلیک مزمن، واسکولیت، میوکاردیت، اختلالات آلرژیک و درماتیت اشاره کرد. این سندروم‌های هیپریوزینوفیلیای مزمن می‌توانند ناتوان‌کننده باشند و در بسیاری از موارد منجر به مرگ می‌شوند. درمان‌های فعلی برای اختلالات هیپریوزینوفیلیای مزمن، از جمله کورتیکواستروئیدهای با دوز بالا، بیولوژیک‌های ضد ائوزینوفیل و داروهای سرکوب‌کننده ایمنی، اغلب موفقیت‌آمیز نیستند، نیاز به دوزدهی مکرر دارند و با انواع مختلفی از عوارض جانبی جدی همراه هستند. ما پیشنهاد می‌کنیم که هیپریوزینوفیلیای مزمن را با اصلاح ژنتیکی کبد از طریق ویروس آدنو-همراه (AAV) که ژن یک آنتی‌بادی مونوکلونال انسانی (mAb) علیه سیگلس 8 انسانی را حمل می‌کند، درمان کنیم. سیگلس 8 یک لکتین است که روی سطح ائوزینوفیل‌های انسانی بیان می‌شود. سیگلس‌ها (لکتین‌های مشابه ایمونوگلوبولین که به اسید سیالیک متصل می‌شوند) روی لکوسیت‌ها بیان می‌شوند. دامنه خارج‌سلولی به گلیک‌ها متصل می‌شود؛ دامنه سیگنالی داخل‌سلولی بیشتر سیگلس‌ها شامل موتیف‌های بازدارنده مبتنی بر تیروزین است. سیگلس 8 عمدتاً روی ائوزینوفیل‌های انسانی و سلول‌های ماست و به میزان کمتری روی بازوفیل‌ها بیان می‌شود. اتصال این گیرنده‌ها توسط آنتی‌بادی‌ها یک مسیر آپوپتوزی وابسته به کاسپاز را فعال می‌کند که منجر به مرگ سلولی برنامه‌ریزی‌شده می‌شود. آنتی‌بادی‌های مونوکلونال ضد سیگلسF (معادل موشی سیگلس 8) سطح ائوزینوفیل‌های خون و بافت را در مدل‌های موشی بیماری‌های ائوزینوفیلیک از طریق آپوپتوز و سیتوتوکسیتیته وابسته به آنتی‌بادی و واسطه‌گری سلول‌های کشنده طبیعی (NK) کاهش می‌دهند. آنتی‌بادی‌های مونوکلونال ضد سیگلس8 انسانی ائوزینوفیل‌ها و سلول‌های ماست را از خلط بیماران آسمی پاک می‌کنند، ائوزینوفیل‌های خون را در افراد سالم کاهش می‌دهند، فعالیت سلول‌های ماست را مهار می‌کنند و پاسخ‌های بالینی در گاستریت ائوزینوفیلیک و دئودنیت، کهیر مزمن، کنژکتیویت آلرژیک و ماستوسیتوز سیستمیک کند را مدیته می‌کنند.

تحویل ژنی آنتی‌بادی ضد ائوزینوفیل انسانی از طریق AAV

رونالد کریستال، از کالج پزشکی ویل کرنل، و همکارانش در این مطالعه گفتند: "به عنوان یک رویکرد نوین برای درمان هیپریوزینوفیلیای مزمن، ما فرض کردیم که تحویل ژنی آنتی‌بادی ضد ائوزینوفیل انسانی از طریق AAV می‌تواند درمانی یک‌باره باشد که سرکوب مداوم سطح ائوزینوفیل‌های خون را فراهم کند." محققان نشان دادند که درمان ژنی در بدن موش‌ها باعث تخریب ائوزینوفیل‌های انسانی و فعالیت سیتوتوکسیتیته وابسته به آنتی‌بادی علیه ائوزینوفیل‌های انسانی شد. آنها نتیجه‌گیری کردند که آنتی‌بادی ضد ائوزینوفیل انسانی "پتانسیل ارائه منفعت درمانی به بیماران مبتلا به هیپریوزینوفیلیای مزمن را دارد." ما پیش‌تر نشان داده‌ایم که یک وکتور AAV که کدکننده یک آنتی‌بادی ضد سیگلسF  است، در مدل‌های موشی هیپریوزینوفیلیا مؤثر بوده است. با هدف انتقال درمان ژنی ضد ائوزینوفیل به انسان‌ها، ما یک آنتی‌بادی مونوکلونال ضد سیگلس کاملاً انسانی تولید کردیم که از یک موش ترانسژنیک با مجموعه ایمنوگلوبولین انسانی استفاده می‌کند. شناسایی این آنتی‌بادی‌های مونوکلونال ضد سیگلس8، آنتی‌بادی 08C07 را شناسایی کردیم که با افینیتی بالا به سیگلس8 متصل می‌شود. H08C07 (نسخه کاملاً انسانیزه‌شده 08C07) برای ساخت وکتور AAVrh.10hAntiEos استفاده شد که یک وکتور سرنوع rh.10 است که کدکننده H08C07 (hAntiEos) می‌باشد. وکتور AAVrh.10hAntiEos در اتصال به ائوزینوفیل‌های انسانی مؤثر بود و باعث القای آپوپتوز و کشتن ائوزینوفیل‌ها به‌وسیله سلول‌های کشنده طبیعی (NK) شد و سطوح ائوزینوفیل‌های انسانی را در موش‌های فاقد ایمنی سرکوب کرد.

استراتژی اصلی برای درمان اختلالات مرتبط با هیپریوزینوفیلیای مزمن

استراتژی اصلی برای درمان اختلالات مرتبط با هیپریوزینوفیلیای مزمن، بر کاهش سطح ائوزینوفیل‌های خون متمرکز است. در گذشته، گلوکوکورتیکوئیدها درمان خط اول بوده‌اند، اما استفاده طولانی‌مدت از آن‌ها با سمیت قابل توجه و نرخ بالای شکست درمان همراه است. با توجه به نقش حیاتی IL-5 در تمایز، فعال‌سازی و بقای ائوزینوفیل‌ها، درمان‌های بیولوژیکی هدفمند علیه IL-5/گیرنده آلفای IL-5 (IL-5Rα) به عنوان درمان‌های ضد ائوزینوفیل استفاده می‌شوند. با این حال، کاهش سطح گیرنده آلفای IL-5 بر روی ائوزینوفیل‌ها که به‌وسیله عوامل مرتبط با فعال‌سازی ائوزینوفیل‌ها تحریک می‌شود، می‌تواند اثر بخشی بیولوژیک‌های ضد ائوزینوفیل فعلی را محدود کند. درمان‌های خط دوم دیگر، از جمله ضد IL-4/IL-13، درمان‌های سیتوتوکسیک و ایمنوسوپرسیو، به دلیل اثربخشی محدود و عوارض جانبی با چالش‌هایی روبه‌رو هستند. مطالعه ما نشان می‌دهد که وکتور AAVrh.10hAntiEos به‌طور مؤثر ترانس‌ژن کدکننده آنتی‌بادی مونوکلونال کاملاً انسانی hAntiEos را منتقل می‌کند که به‌طور انتخابی به پروتئین سیگلس 8 و سلول‌های بیان‌کننده سیگلس 8 به‌صورت دوز وابسته متصل می‌شود.

ارائه درمان‌های بلندمدت و مؤثر برای شرایط مزمن

توماس گالاهر، دکترای ویراستار اجرایی مجله درمان ژنی انسانی از دانشگاه پزشکی چان ماساچوست، افزود: "این مطالعه پتانسیل زمینه درمان ژنی برای ارائه درمان‌های بلندمدت و مؤثر برای شرایط مزمن را که در حال حاضر نیازمند درمان‌های مکرر با عوارض جانبی دردناک و یا ناتوان‌کننده هستند، نشان می‌دهد.

پایان مطلب/.