به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، این مطالعه به سوال قدیمی پاسخ می‌دهد که چرا علائم بیماری هانتینگتون معمولاً تا میانه زندگی ظاهر نمی‌شوند، حتی اگر بیماران با جهش متولد شوند. تجزیه و تحلیل‌ها نشان می‌دهند که توالی تکرار شده DNA که موجب بیماری می‌شود، در برخی از سلول‌های مغزی به طور آهسته در طول دهه‌ها گسترش می‌یابد و سپس به سرعت طولانی‌تر می‌شود و سلول را از بین می‌برد. این یافته‌ها راه جدیدی برای درک بیماری هانتینگتون و سایر اختلالات ناشی از تکرارهای غیرطبیعی DNA ارائه می‌دهند و یک استراتژی درمانی جدید را پیشنهاد می‌کنند.

بیماری هانتینگتون (HD)

بیماری هانتینگتون (HD) یک بیماری ژنتیکی عصبی کشنده است. بیشتر افرادی که یک آلل سبب‌ساز بیماری هانتینگتون را به ارث می‌برند، دهه‌ها بدون علائم زندگی می‌کنند و سپس حرکات غیرقابل کنترل (کوریا) و علائم شناختی و روانی را تجربه می‌کنند؛ علائم حرکتی به اختلالات شدید، سفتی و مرگ منتهی می‌شود. افراد مبتلا به HD آتروفی شدیدی در استریاتوم دارند که در آن نورون‌های اصلی آن، نورون‌های پرتابی استریاتال (SPN، که به آنها نورون‌های میان‌دانه‌ای نیز گفته می‌شود) از دست رفته‌اند. هیچ درمانی برای پیشگیری یا کند کردن HD شناخته نشده است. هانتینگتون به صورت غالب در خانواده‌ها منتقل می‌شود؛ علت ژنتیکی آن یک تکرار سه‌تایی DNA (CAG)n با طول متغیر در اگزون 1 ژن هانتینگتین (HTT) است. بیشتر افراد آلل‌هایی با 15 تا 30 تکرار متوالی CAG دارند، اما افراد مبتلا به HD آللی از نسل خود به ارث می‌برند که 36 یا بیشتر تکرار CAG دارد (98% موارد دارای 36-55 تکرار، 90% دارای 40-49 تکرار هستند). در میان افراد مبتلا به HD، تکرارهای طولانی‌تر CAG منجر به بروز زودتر علائم HD می‌شود، هرچند با تفاوت‌های زیادی در بین افراد. سه جنبه اصلی HD هنوز توضیح داده نشده‌اند: پاتولوژی خاص نوع سلول آن، تاخیر پیش‌علامتی چند دهه‌ای آن و مجموعه‌ای از وقایعی که باعث می‌شوند آلل‌های به ارث برده‌شده منجر به تخریب عصبی شوند.  یک سرنخ مهم ممکن است در پدیده‌ای که برای 30 سال به طور مداوم مشاهده شده است، یعنی موزایسیسم سوماتیک در HD، نهفته باشد. طول تکرار CAG به صورت سوماتیک متفاوت است؛ این موزایسیسم سوماتیک در مغز برجسته است و در نورون‌ها بیشتر از گلیا است و در افرادی که علائم حرکتی زودتر از حد انتظار شروع می‌شود، بیشتر است.  در این کار، به منظور کشف فرآیند پاتوفیزیولوژیکی در HD و ارتباط آن با تکرار CAG در HTT، یک رویکرد مولکولی برای اندازه‌گیری این تکرار در وضوح تک‌سلولی و همزمان با بیان RNA سراسری ژنوم همان سلول‌ها توسعه دادیم. این رویکرد به ما این امکان را داد که تغییرات بیولوژیکی که به طور مستقیم و خودمختار از گسترش سوماتیک تکرار CAG ناشی می‌شود را شناسایی کنیم

درک جدیدی از بیماری هانتینگتون

برای مدت 30 سال، محققان می‌دانستند که بیماری هانتینگتون ناشی از یک جهش ارثی در ژن هانتینگتین (HTT) است که در آن توالی DNA سه‌حرفی، C-A-G، حداقل 40 بار تکرار می‌شود. اما آن‌ها نمی‌دانستند که چگونه این جهش باعث مرگ سلول‌های مغزی می‌شود، چرا برخی از سلول‌های مغزی از بین می‌روند و برخی دیگر نه، و چرا اکثر بیماران علائم بیماری را تنها در میانه زندگی، پس از دهه‌ها سلامتی ظاهری، توسعه می‌دهند. یک مطالعه جدید که در 16 ژانویه در مجله Cell منتشر شد، به این سوالات پاسخ می‌دهد و نشان می‌دهد که جهش ارثی به طور فوری به سلول‌ها آسیب نمی‌زند. در عوض، این بخش از DNA برای دهه‌ها بی‌خطر اما ناپایدار باقی می‌ماند و تعداد تکرارهای CAG به آرامی در نوع خاصی از سلول‌های مغزی افزایش می‌یابد تا زمانی که به یک نقطه بحرانی برسد، تبدیل به سم می‌شود و به سرعت سلول را می‌کشد. این تحقیق که بر روی بافت مغزی اهدایی انجام شده و توسط دانشمندان مدرسه پزشکی هاروارد، موسسه براد MIT و هاروارد و بیمارستان مک‌لین رهبری شده است، به درک جدیدی از بیماری هانتینگتون و دیگر اختلالات ناشی از تکرارهای غیرطبیعی DNA مانند سندرم فراجیل ایکس، دیستروفی میوتونیک و بیش از 50 اختلال دیگر در مغز انسان می‌پردازد.

داروهای کاندیدای بیماری هانتینگتون

Steve McCarroll، یکی از نویسندگان ارشد، گفت: "فقط زمانی که تکرار بسیار طولانی می‌شود، شروع به آسیب رساندن می‌کند. این یک روش کاملاً متفاوت برای درک نحوه پیشرفت بیماری هانتینگتون است." این یافته‌ها همچنین مسیرهایی را نشان می‌دهند که پژوهشگران می‌توانند برای تأخیر یا حتی جلوگیری از بیماری هانتینگتون دنبال کنند. به عنوان مثال، داروهای کاندیدای بیماری هانتینگتون که هدفشان کاهش فعالیت ژن جهش‌یافته (یا پروتئینی است که این ژن کد می‌کند) در آزمایش‌های بالینی با مشکلاتی روبه‌رو بوده‌اند. مطالعه جدید نشان می‌دهد که ممکن است این درمان‌ها تنها به درصد کمی از سلول‌ها کمک کنند، زیرا تعداد کمی از سلول‌ها در یک زمان نسخه سمی ژن و پروتئین‌های آن را دارند.

شیوه تحقیقاتی

اکثر افراد نسخه‌های ژن HTT را با 15 تا 35 تکرار متوالی CAG به ارث می‌برند و هیچ‌گاه دچار بیماری هانتینگتون نمی‌شوند، در حالی که کسانی که نسخه‌ای با 40 یا بیشتر تکرار CAG به ارث می‌برند، تقریباً همیشه در میانه زندگی به بیماری مبتلا می‌شوند. طولانی‌تر بودن رشته‌های تکراری، باعث می‌شود علائم بیماری در افراد جوان‌تر ظاهر شود. این تکرارها در بافت‌های مختلف ناپایدار بوده و طول‌های مختلفی را ایجاد می‌کنند. محققان با استفاده از تکنولوژی‌ای که در دهه گذشته در آزمایشگاه McCarroll توسعه داده بودند، به نام "رونوشت‌برداری RNA سلولی منفرد (Drop-seq)"، توانستند بیان ژن، هویت سلولی و طول تکرارهای CAG را در هزاران سلول منفرد بررسی کنند.

نتایج کسب شده از مطالعه

آن‌ها با مطالعه 500,000 سلول فردی از بافت مغزی اهدایی توسط 53 نفر مبتلا به بیماری هانتینگتون و 50 نفر بدون بیماری، دریافتند که بیشتر سلول‌های افراد مبتلا به هانتینگتون هنوز همان تعداد تکرار CAGی را که به ارث برده بودند، داشتند. با این حال، نورون‌های پرتابی استریاتال که سلول‌های اصلی مغز در استریاتوم هستند و در این بیماری از بین می‌روند، تکرارهای CAG بسیار طولانی‌تری داشتند. مطالعه نشان داد که برخی از این نورون‌ها حتی تا 800 CAG تکرار داشتند که یک مشاهده 20 ساله را تأیید کرد. علاوه بر این، تیم محققان دریافت که افزایش تکرار از 40 CAG به 150 CAG هیچ تأثیری بر سلامت نورون‌ها نداشت، اما نورون‌هایی با بیش از 150 CAG تداخل زیادی در بیان ژن‌ها داشتند و سپس از بین رفتند.

مدل‌سازی محاسباتی

تیم McCarroll از مدل‌سازی کامپیوتری برای برآورد نرخ و زمان گسترش تکرار CAG در نورون‌های پرتابی استریاتال استفاده کرد. آن‌ها دریافتند که رشته‌های تکرار CAG ابتدا به آهستگی رشد می‌کنند و در دو دهه اول زندگی کمتر از یک بار در سال افزایش می‌یابند. سپس، وقتی طول رشته به حدود 80 CAG رسید — معمولاً پس از چندین دهه — نرخ گسترش به طور چشمگیری تسریع می‌شود و به 150 CAG در چند سال آینده می‌رسد. سلول فقط چند ماه بعد از این اتفاق می‌میرد.

پیشرفت در علم و سلامت

این تحقیق نه تنها درک جدیدی از چگونگی عملکرد جهش‌های ژنتیکی در انسان ارائه می‌دهد، بلکه امیدواری برای ارائه استراتژی‌هایی جدید به منظور بهبود یا نجات زندگی افرادی که جهش‌های ژنی HTT را به ارث می‌برند، ایجاد می‌کند. "قبل از شروع این کار، چیزهای زیادی در مورد بیماری هانتینگتون می‌دانستیم، اما هنوز شکاف‌ها و ناهماهنگی‌هایی در درک جمعی ما وجود داشت"، Bob Handsaker، یکی از نویسندگان ارشد، گفت. "ما توانستیم مسیر کامل بیماری را که در طول دهه‌ها در نورون‌های فردی پیشرفت می‌کند، کنار هم قرار دهیم و این به ما نقاط زمانی مختلفی را می‌دهد که می‌توانیم به صورت درمانی مداخله کنیم.

پایان مطلب/.