به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، FDA اخیراً یک درمان ژنی را تأیید کرده است که ژن دُپا دِکربوکسیلاز را مستقیماً به مغز انتقال می‌دهد تا کمبود AADC را درمان کند. تا پیش از این، بیماری نادر کمبود دِکربوکسیلاز آروماتیک L-آمینو اسید (AADC) هیچ درمانی نداشت. این بیماری که از ماه‌های اول پس از تولد آغاز می‌شود، جنبه‌های فیزیکی، ذهنی و رفتاری زندگی را تحت تأثیر قرار می‌دهد و درمان‌ها عمدتاً بر علائم متمرکز بوده‌اند. با این حال، اوضاع با معرفی درمان‌های ژنی جدید که بیماری را از منبع آن هدف قرار می‌دهند، در حال تغییر است. در تاریخ 13 نوامبر 2024، سازمان غذا و دارو (FDA) یک درمان ژنی را برای درمان کمبود AADC در کودکان و بزرگ‌سالان تأیید کرد. داروی شرکت PTC Therapeutics، اولین درمان ژنی AAV است که مستقیماً به مغز تحویل داده می‌شود و FDA آن را تأیید کرده است.

بیماری کمبود دِکربوکسیلاز آروماتیک L-آمینو اسید (AADC)

کمبود دِکربوکسیلاز آروماتیک L-آمینو اسید (AADC) یک اختلال نادر ژنتیکی عصبی است که از تغییرات پاتولوژیک دوتایی در ژن دُپا دِکربوکسیلاز (DDC) به وجود می‌آید که کدکننده آنزیم AADC است.1,2 کمبود آنزیم AADC باعث ناتوانی در سنتز دوپامین و سروتونین از پیش‌سازهای آن‌ها، L-3,4-دی‌هیدروکسی‌فنیل‌آلانین (L-DOPA) و 5-هیدروکسی‌تریپتوفان (5-HTP) می‌شود.3 بدون دوپامین در نورون‌ها، بیماران از اختلالات حرکتی شامل هیپوکیندزی، دیستونی و بحران اولوژیرک دچار می‌شوند که منجر به نقص حرکتی می‌شود، همراه با مشکلات رفتاری، اختلالات خودکار و تأخیر در رشد و سایر علائم و نشانه‌های کمبود AADC می‌تواند به شدت متغیر باشد. یک بررسی اخیر نشان داد که بیشتر بیماران دچار ناتوانی شدید هستند و هیچ‌گونه کنترل سر نداشته و برخی موارد خفیف و میانگین نیز مشاهده می‌شود. شیوع کمبود AADC در جمعیت چینی به دلیل وجود یک واریانت بنیان‌گذار اسپلیس، c.714+4A>T (IVS6+4A>T)، که باعث وارد شدن 37 نوکلئوتید از اینترون 6 به RNA پیام‌رسان DDC می‌شود، بیشتر است.این واریانت که با فنو‌تیپ بیماری شدید همراه است، هنوز باید اجازه دهد که مقدار کمی از محصول اسپلیس شده به‌طور معمول تولید شود تا هوموزیگوت‌های مبتلا زنده بمانند. تشخیص کمبود AADC معمولاً به شناسایی سطح پایین متابولیت‌های دوپامین و سروتونین در مایع مغزی نخاعی (CSF)، اسید هومووانیلریک (HVA) و 5-هیدروکسی‌ایندول‌استیک‌اسید (5-HIAA) بستگی دارد. اگرچه تشخیص مولکولی به‌عنوان یک روش استاندارد شناخته شده است. علاوه بر این، ما نشان داده‌ایم که 3-O-متیلدوپا (3-OMD) از لکه خون خشک یک نشانگر زیستی مناسب برای تشخیص کمبود AADC است. غربالگری نوزادان با استفاده از غلظت 3-OMD در لکه‌های خون خشک نیز توسعه یافته است. گزینه‌های درمانی تأیید شده در حال حاضر محدود به تلاش‌هایی برای افزایش تولید انتقال‌دهنده‌های عصبی مونوآمین؛ کاهش تجزیه آن‌ها از طریق مهار آنزیم مونوآمین اکسیداز (MAO)؛ یا رسیدگی به مشکلات علامتی مانند گرفتگی بینی، مشکلات خواب و تحریک‌پذیری است. این درمان‌ها نتایج متغیری به همراه دارند و علت اصلی بیماری را که مربوط به کمبود یا غیبت فعالیت AADC است، درمان نمی‌کنند. مطالعات در بزرگ‌سالان مبتلا به بیماری پارکینسون نشان داده‌اند که انفوزیون داخل‌پوتامینی بردار ویروسی AAV نوع 2 حاوی ژن انسانی AADC، فعالیت آنزیمی AADC را افزایش می‌دهد و دارای پروفایل ایمنی و تحمل خوبی است. از آن‌جا که علائم اصلی کمبود AADC شامل کاهش سطوح دوپامین مغزی و نقص عملکرد حرکتی است، این بیماری می‌تواند نامزد مناسبی برای درمان ژنی مشابه آنچه در بیماری پارکینسون استفاده می‌شود، باشد.

درمان ژنی به نام  Kebilidi

این درمان ژنی به نام Kebilidi یک درمان ژنی مبتنی بر AAV نوع 2 است که شامل ژن دِکربوکسیلاز دُپا (DDC) انسانی می‌باشد. این ژن کدکننده تولید آنزیم AADC است. AADC نقش حیاتی در آخرین مرحله تولید انتقال‌دهنده‌های عصبی دوپامین و سروتونین ایفا می‌کند. سطوح پایین این انتقال‌دهنده‌ها باعث اختلال در ارتباط میان نورون‌ها می‌شود. ایمنی‌ای که در این درمان یافته‌اند شگفت‌انگیز است. این یک بهبود چشمگیر در عملکرد حرکتی و کیفیت زندگی بیماران است .برای تحویل Kebilidi، جراحان مغز و اعصاب باید آن را مستقیماً به هسته گَلوبوس پالمیدوس، ناحیه‌ای از مغز که در تنظیم حرکت نقش دارد. با استفاده از یک روش کم‌تهاجمی که سیستم موقعیت‌یابی سه‌بعدی برای هدایت تحویل استفاده می‌کند، وارد کنند. تحویل داروهای AAV به مغز چالش‌برانگیز است زیرا سد خونی-مغزی، که غشایی است که به دفاع از مغز در برابر باکتری‌ها، ویروس‌ها و سایر مواد مضر کمک می‌کند، وجود دارد. این برای شرایط معمول مفید است، اما برای وسایل تحویل ژن مشکل‌ساز است. برای رساندن درمان‌های ژنی به مغز، جراحان باید آن‌ها را مستقیماً تزریق کنند یا از نوع AAV مانند AAV9 استفاده کنند که به دلیل ساختار پوسته خارجی‌اش و تعاملات گیرنده‌ای می‌تواند سد خونی-مغزی را بشکند.

شیوه تحقیقاتی

کریستینا پاکاک، زیست‌شناس مولکولی از دانشگاه مینه‌سوتا، گفت که تحویل جراحی می‌تواند در کمک به جنبه ایمنی درمان ژنی مؤثر باشد. او گفت: "این دوز را نسبتاً کم نگه می‌دارد و نیازی به درمان سیستمیک نیست." با این حال، این به این معناست که پزشکان فقط می‌توانند این درمان را در مراکز خاص با تکنیک‌های جراحی مغز و اعصاب و امکانات تصویربرداری پیشرفته انجام دهند. او افزود: "این چیزی بیشتر از یک تزریق داخل وریدی است که یک روش ساده‌تر است." "همیشه سوالاتی درباره دسترسی به این‌گونه درمان‌ها به دلایل مختلف وجود دارد." در حالی که Kebilidi اولین تأیید دارو در ایالات متحده است، داروی الإادوکاجن اکسوپارووِوک در چندین کشور تحت نام برند Upstaza از شرکت PTC Therapeutics قبلاً تأیید شده است. در سال 2022، انگلستان و اتحادیه اروپا Upstaza را پس از سه دوره آزمایشی بالینی در 26 بیمار تأیید کردند که نشان داد بیماران پس از درمان ژنی به سرعت در عرض 12 ماه بهبود یافتند و پیگیری‌های طولانی‌مدت نشان داد که سه بیمار در مدت سه سال پس از درمان توانستند راه بروند. تأیید FDA برای Kebilidi بر اساس نتایج مثبت ایمنی و کارآیی از یک آزمایش بالینی جهانی است و مطالعات پیگیری طولانی‌مدت همچنان ادامه دارد. کریستینا پاکاک گفت: "ایمنی‌ای که در این درمان یافته‌اند شگفت‌انگیز است. این یک بهبود چشمگیر در عملکرد حرکتی و کیفیت زندگی بیماران است. من فکر می‌کنم این یک پیروزی واقعی است."

استفاده از ژن درمانی برای درمان سایر بیماری‌های مغزی

گوآن‌پینگ گائو، محقق درمان ژنی در مدرسه پزشکی دانشگاه ماساچوست، اشاره کرد که سیستم عصبی مرکزی (CNS) به‌خوبی برای درمان‌های ژنی مانند Kebilidi که فقط به یک تزریق یک‌بار مصرف نیاز دارند، مناسب است. او توضیح داد: "سیستم عصبی مرکزی احتمالاً هدف ایده‌آلی برای داروهای درمان ژنی است به دلیل ماهیت نوع سلول‌های موجود در مغز." گائو گفت که چون بیشتر نورون‌ها سلول‌های غیرتقسیم‌شونده‌ای هستند که به وضعیت نهایی خود رسیده‌اند، می‌توانند از یک دوز واحد بیان ژنی بلندمدت داشته باشند. او افزود: "موفقیت یا تجربه‌ای که از این ترجمه و تجاری‌سازی آموخته‌ایم به ما کمک خواهد کرد تا سایر محصولات درمان ژنی سیستم عصبی مرکزی را توسعه دهیم." به عنوان اولین درمان ژنی AAV تحویل‌شده به مغز که در ایالات متحده تأیید شده، Kebilidi می‌تواند به تلاش‌های درمان ژنی برای درمان سایر بیماری‌های مغزی کمک کند.

پایان مطلب/.