به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، هفت درمان CAR-T در چندین زمینه تأییدیه FDA دریافت کرده‌اند. درمان‌های سلول‌های T با گیرنده آنتی‌ژن کایمریک (CAR-T) در درمان بدخیمی‌های B-cell با ریسک بالا پیشرفت‌های چشمگیری داشته‌اند از زمان تأیید اولین CAR-T، کیمریاه (tisagenlecleucel) محصول شرکت نوارتیس در سال 2017. تا مارس 2025، هفت درمان CAR-T در زمینه‌های مختلف توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) تأیید شده‌اند، ولی موانع قابل توجهی برای پذیرش و تجاری‌سازی این دارایی‌های نوین وجود دارد. در اجلاس سالانه ایمونواونکولوژی ۳۶۰ (IO360) که از 24 تا 26 مارس 2025 در بوستون، ایالت ماساچوست برگزار شد، بیشتر تمرکز بر روی تحقیقات در حال انجام جهت حل چالش‌های موجود و راه‌های گسترش کارایی، ایمنی و دسترسی به درمان‌های CAR-T در دامنه وسیع‌تری از بیماری‌ها بود.

غلبه بر میکرو محیط تومور برای پاسخ ماندگار در تومورهای جامد

با وجود اینکه درمان CAR-T انقلابی در درمان سرطان خون ایجاد کرده است، کاربرد آن برای تومورهای جامد محدود بوده است. نوآوری‌های اخیر شامل مهندسی سلول‌های CAR-T برای غلبه بر میکرو محیط ایمنوسوپرسور تومور (TME) و افزایش توانایی آنها برای نفوذ به تومورهای جامد بوده است. در سخنرانی کلیدی، دکتر کریستال مک‌کال از دانشگاه استنفورد داده‌هایی از آزمایش بالینی فاز I در حال انجام بر روی سلول‌های GD2-CAR در بیماران مبتلا به گلیومای میدلاین دیفوز (DMG) و گلیومای پیوتین ذاتی دیفوز (DIPG) ارائه داد. تزریق سیستمیک و محلی GD2-CAR-T به DMG با جهش H3K27M منجر به کاهش قابل توجهی در حجم تومور و برطرف شدن علائم شد، اما بهبود پایدار نبود. نمونه‌های بالینی شواهدی از بلع سلول‌های CAR-T به وسیله ماکروفاژها و وابستگی به CD47 ارائه دادند که با مدل اگزنوگرافت بیمار از عود DMG پس از تزریق داخل بطن با دوز کم GD2-CAR-T پشتیبانی شده بود.

شیوه تحقیقاتی

در یک مدل موش اگزنوگرافت، کاهش میکروگلیا و سلول‌های مایلوئید در یک بازه زمانی خاص پس از تزریق CAR-T، پایداری کنترل تومور را افزایش داد. پروتئین سطح سلولی CD47 که بر روی سلول‌های T وجود دارد و در سلول‌های تومور به‌طور بیش از حد بیان می‌شود، سیگنال «نخور مرا» را به گیرنده پروتئین تنظیم‌کننده سیگنال آلفا (SIRPα) بر روی سطح ماکروفاژها ارسال می‌کند. افزودن آنتی‌بادی ضد-CD47، سیگنال را می‌پوشاند و بلع سلول تومور و سلول T را القا می‌کند. سلول‌های CAR-T که به منظور بیان نوعی متغیر CD47 (47E) که اتصال آنتی‌بادی ضد-CD47 را مختل می‌کند اما تعامل SIRPα را حفظ می‌کند، مهندسی شده‌اند، از بلع حفاظت شدند و فعالیت ضد توموری هم‌افزایی با آنتی‌بادی‌های ضد-CD47 نشان دادند. داده‌های ارائه شده از ترکیب یک مهارکننده نقطه پایانی ایمنی (ICI) هدف‌گیری CD47 با سلول‌های CAR-T «مسلح» به عنوان یک رویکرد بالقوه برای دستیابی به پاسخ‌های ماندگار در تومورهای جامد حمایت کرد. در حال حاضر، 12 پروتئین تلفیقی و آنتی‌بادی‌های هدف‌گیری CD47 در حال توسعه بالینی برای تومورهای جامد و بدخیمی‌های خونی در سراسر جهان وجود دارد، از جمله یک مورد در فاز III (ایورپاسپت شرکت ALX Oncology) و هشت مورد در فاز II و هفت مورد در فاز I. شرکت‌های دارای دارایی‌های فاز II شامل ابوی (لمزوپالیما)، آکزو (لیگوفالیما)، KAHR Medical Ltd (DSP-107)، Centessa Pharmaceuticals (LB-101)، Pfizer (مپلیراپسپت) و Planes Therapeutics (PT-886) می‌باشند.

پتانسیل درمان‌های CAR-T در بیماری‌های خودایمنی

از سال 2023، چندین گروه دانشگاهی پتانسیل CD19-CAR-T را در بیماران مبتلا به لوپوس اریتماتوس سیستمیک (SLE)، مایوزیت و اسکلروز سیستمیک (SSc) نشان داده‌اند. در اجلاس IO360، دکتر جورج شِت از دانشگاه فریدریش-الکساندر داده‌های پیگیری بلندمدت 15 بیمار با CD19-CAR T را ارائه کرد. بیماران دارای SLE مقاوم (n=8)، مایوزیت التهابی ایدیوپاتیک (n=3) و SSc (n=4) تحت درمان با سلول‌های MB-CART 19.1 محصول شرکت میلتنی بیومدیسین از طریق برنامه دسترسی گسترش یافته قرار گرفتند. دوزدهی با CAR-T منجر به از دست رفتن سریع سلول‌های B در گردش خون و غدد لنفاوی شد که منجر به تخلیه کامل سلول‌های B در 10 روز نخست پس از درمان شد و تجدید مجدد سلول‌های B 50–150 روز پس از تزریق CAR-T مشاهده گردید. هیچ سمی اصلی، تحمل‌پذیری خوب و پروفایل ایمنی قابل قبولی گزارش شد و وقوع محدود سندرم آزادسازی سیتوکین با درجه پایین و هیچ موردی از سندرم نوروتوکسیک همراه با سلول‌های ایمنی (ICANS) وجود نداشت. در زمان تحلیل (پیگیری 14 تا 40 ماه)، 14 از 15 بیمار به بهبودی بدون دارو دست یافته و هیچ پیشرفت بیماری مشاهده نشد.

معرفی CABA-201

Cabaletta Bio دارایی پیشرو خود، درمان CAR-T خودایمنی CD19-targeting به نام rese-cel (CABA-201) را در حال توسعه بالینی در چندین آزمایش فاز I/II (RESET) برای اختلالات خودایمنی مرتبط با B-cell (مانند مایوزیت، SLE، SDc، میاستنی گراویس، اسکلروز چندگانه و پمفیگوس ولگاریس) ارائه کرد CABA-201. یک CAR انسانی کامل با دامنه هم‌تحریکی 4-1BB است که مشابه یک سازه دوگانه CD19xCD22 CAR-T است که در گزارش‌های دانشگاهی موفقیت‌آمیز استفاده شده است. داده‌های اولیه از کارایی و ایمنی از 10 بیمار نخست گزارش شده است. تمام بیماران دارای بیماری فعال و مقاوم بودند و اکثر آنها درمان‌های هدف‌گیری سلول B را شکست داده بودند. CABA-201 نشان داد که پروفایل ایمنی قابل قبولی دارد و عوارض جانبی اندکی باقی مانده است، به جز یک مورد درجه 4 ICANS در بیمار مبتلا به نفریت لوپوس (LN) که احتمالاً به دلیل یک عفونت پنهان بوده است. پاسخ‌های بالینی در بیماران خودایمنی پر فعالیت و مقاوم بدون ایمن‌سودن نشان‌دهنده پروفایل فارماکوکینتیک (PK)/فارماکودینامیک مطلوب بود با افزایش قله کار-T بین هفته‌های 1 و 2، کاهش سریع در یک ماه و تجدید سلول‌های B در دو تا سه ماه، همراه بوده است.

ورود درمان‌های CAR-Tبرای بیماری‌های خودایمنی

چندین شرکت در تلاشند تا حضور اولیه‌ای در بازار درمان‌های CAR-T برای اختلالات خودایمنی ایجاد کنند. با داده‌های ایمنی و کارایی امیدوارکننده از مطالعات بالینی اولیه و جمعیت مبتلای بزرگ‌تر، بیماری‌های خودایمنی به عنوان یک فرصت جذاب برای توسعه‌دهندگان درمان‌های CAR-T مطرح می‌شود. طبق داده‌های مرکز اطلاعات دارویی GlobalData، از میان 25 درمان CAR-T targeting CD19 در حال توسعه بالینی (فاز I و II) برای اختلالات خودایمنی، 21 درمان در آزمایشات مربوط به SLE هستند. مدل پیش‌بینی مبتنی بر بیمار اخیر GlobalData برآورد می‌کند که شیوع SLE و LN در هفت بازار بزرگ دارویی (7MM: فرانسه، آلمان، ایتالیا، ژاپن، اسپانیا، بریتانیا و ایالات متحده) افزایش یافته و منجر به بزرگ‌تر شدن جمعیت قابل درمان با دستیابی به 424,000 مورد درمان و 3.5 میلیارد دلار فروش تا سال 2031خواهد شد.

پایان مطلب/.