به گزارش پایگاه اطلاع‌رسانی بنیان، پژوهشگران ایرانی در مطالعه‌ای برجسته، اولین مورد آتاکسی اسپاستیک ۴ (SPAX4) را در ایران با شناسایی واریانت جدیدی در ژن MTPAP گزارش کردند. این بیمار، پنجمین مورد شناخته‌شده SPAX4 در جهان، از طریق توالی‌یابی کل اگزوم (WES) تشخیص داده شد. این مطالعه همچنین مرور سیستماتیکی بر اساس PRISMA 2020 انجام داد و ۱۲ واریانت MTPAP مرتبط با فنوتیپ‌های مختلف را فهرست کرد. نتایج، تنوع بالینی و ژنتیکی بیماری‌های مرتبط با MTPAP را نشان داد. این یافته‌ها به درک بهتر مسیرهای بیولوژیکی SPAX4 کمک کرده و می‌توانند راه را برای تشخیص دقیق‌تر و درمان‌های نوین هموار کنند.

معرفی آتاکسی اسپاستیک و اهمیت ژن MTPAP

آتاکسی اسپاستیک (SPAX) گروهی از بیماری‌های نورودژنراتیو نادر است که با ترکیب پاراپلژی اسپاستیک و آتاکسی مخچه‌ای مشخص می‌شود. این اختلال به دلیل همپوشانی علائم، تشخیص را دشوار می‌کند و به زیرگروه‌های SPAX1 تا SPAX10 تقسیم‌بندی شده است. ژن MTPAP، که آنزیم پلی آدنیلاز میتوکندریایی را کد می‌کند، با SPAX4 مرتبط است. این آنزیم در پلی آدنیلاسیون mRNAهای میتوکندریایی نقش دارد و نقص آن به اختلال در بیان ژن‌های میتوکندریایی و علائم نورودژنراتیو منجر می‌شود.

گزارش اولین مورد SPAX4 در ایران

این مطالعه، انجام‌شده توسط تیمی به سرپرستی معز روان‌بد و افسانه علوی، اولین مورد SPAX4 را در ایران شناسایی کرد. بیمار، یک دختر ۱۱ ساله از والدین خویشاوند، علائم تاخیر در رشد حرکتی و گفتاری، راه رفتن غیرطبیعی، و انحراف پا را نشان داد. او تا ۶ ماهگی قادر به نشستن مستقل نبود و در ۳۰ ماهگی راه رفتن را آغاز کرد. در ۳ سالگی، تنها ۱۸ قدم می‌توانست بدود و در تلفظ برخی آواها مشکل داشت. این علائم با ویژگی‌های SPAX4، از جمله اسپاستیسیتی زودرس و آتاکسی، همخوانی داشت.

شناسایی واریانت جدید با توالی‌یابی کل اگزوم

برای کشف علت ژنتیکی، توالی‌یابی کل اگزوم (WES) انجام شد که واریانت جدیدی به نام c.1072C>T را در ژن MTPAP شناسایی کرد. این واریانت با توالی‌یابی سنگر در خانواده بیمار تأیید شد و در پایگاه ClinVar ثبت شده بود، اما تاکنون در مقالات گزارش نشده بود. این کشف، بیمار را به پنجمین مورد شناخته‌شده SPAX4 در جهان تبدیل کرد، پس از گزارش‌های قبلی از خانواده‌های آمیش، اماراتی، و برزیلی.

مرور سیستماتیک واریانت‌های MTPAP

پژوهشگران یک مرور سیستماتیک بر اساس دستورالعمل PRISMA 2020 انجام دادند و چهار پایگاه داده (PubMed، Scopus، Web of Science، Embase) را جستجو کردند. آن‌ها ۱۲ واریانت MTPAP را شناسایی کردند که با فنوتیپ‌هایی مانند SPAX4، انسفالوپاتی کشنده، نوروپاتی محیطی پیچیده، و آتاکسی اسپینوسربلار مرتبط بودند. این مرور، heterogeneity ژنتیکی و بالینی قابل‌توجهی را در بیماری‌های مرتبط با MTPAP نشان داد.

ویژگی‌های بالینی بیمار ایرانی

از نظر بالینی، بیمار ایرانی علائم اسپاستیسیتی زودرس، آتاکسی مخچه‌ای، و تاخیر رشدی را نشان داد. برخلاف برخی موارد جهانی، آتروفی اپتیک در معاینات اولیه کمتر مشهود بود، که ممکن است به سن پایین بیمار یا تفاوت‌های ژنتیکی مربوط باشد. این تنوع بالینی، اهمیت ارزیابی‌های ژنتیکی دقیق را برای تشخیص صحیح برجسته می‌کند و نشان‌دهنده پیچیدگی فنوتیپ‌های SPAX4 است.

نقش مولکولی ژن MTPAP

ژن MTPAP پروتئینی با دامنه‌های متعدد، از جمله توالی هدف‌گیری میتوکندریایی و دامنه‌های کاتالیتیک، کد می‌کند. واریانت c.1072C>T احتمالاً عملکرد پلی آدنیلاسیون را مختل می‌کند، که باعث کاهش پایداری mRNAهای میتوکندریایی و نقص در زنجیره تنفسی می‌شود. این اختلال به آسیب نورونی منجر می‌شود، اما مکانیسم دقیق نیاز به بررسی‌های عملکردی بیشتری دارد.

نادر بودن SPAX4 و شکاف‌های دانشی

از سال ۲۰۱۰، تنها چهار خانواده با SPAX4 گزارش شده‌اند، که نادر بودن این بیماری را نشان می‌دهد. این نادر بودن، همراه با تنوع فنوتیپی، شکاف‌های دانشی قابل‌توجهی ایجاد کرده است. به‌عنوان مثال، برخی واریانت‌های MTPAP، مانند c.1432A>G، با افزایش حساسیت به آسیب DNA مرتبط هستند، که ممکن است نقش MTPAP را در یکپارچگی ژنومی نشان دهد.

ملاحظات اخلاقی و روش‌شناسی

این مطالعه با تأییدیه کمیته اخلاق دانشگاه علوم بهزیستی و توان‌بخشی ایران (IR.USWR.REC.1400.053) و مطابق با اعلامیه هلسینکی انجام شد. رضایت‌نامه کتبی از والدین بیمار اخذ شد. استفاده از WES به‌عنوان ابزار تشخیصی، توانایی این روش را در شناسایی واریانت‌های نادر در بیماری‌های ناهمگن نشان داد.

پیامدهای پژوهشی و درمانی

شناسایی واریانت c.1072C>T به پایگاه داده‌های ژنتیکی افزوده شد و می‌تواند تشخیص بیماران مشابه را تسریع کند. مرور سیستماتیک، مرجع جامعی برای واریانت‌های MTPAP فراهم کرد که مبنایی برای مطالعات آینده است. از نظر درمانی، گرچه درمان خاصی برای SPAX4 وجود ندارد، درک بهتر نقش MTPAP می‌تواند به توسعه ژن‌درمانی یا مداخلات میتوکندریایی منجر شود.

مقایسه با مطالعات جهانی

مورد ایرانی ویژگی‌های بالینی مشابهی با موارد آمیش و اماراتی داشت، اما تفاوت‌هایی در شدت آتروفی اپتیک و تاخیر شناختی مشاهده شد. این تفاوت‌ها ممکن است به تنوع ژنتیکی، عوامل محیطی، یا سن بیمار مربوط باشد. مرور سیستماتیک نشان داد که واریانت‌های MTPAP با بیماری‌های غیر از SPAX4 نیز مرتبط هستند، که نیاز به طبقه‌بندی دقیق‌تر فنوتیپ‌ها را برجسته می‌کند.

محدودیت‌ها و نقاط قوت مطالعه

محدودیت‌های مطالعه شامل تعداد کم نمونه‌ها به دلیل نادر بودن SPAX4 و فقدان مطالعات عملکردی برای واریانت c.1072C>T بود. بااین‌حال، نقاط قوت شامل استفاده از روش‌های پیشرفته ژنتیکی، رعایت استانداردهای اخلاقی، و ارائه مرور سیستماتیک جامع بود که به دانش موجود افزود.

نتیجه‌گیری و چشم‌انداز آینده

این مطالعه، اولین مورد SPAX4 در ایران را گزارش کرده و با شناسایی یک واریانت جدید به گسترش دانش در خصوص بیماری‌های مرتبط با MTPAP کمک کرده است. SPAX4 به عنوان یک ژن کلیدی، نقش مهمی در فرآیندهای سلولی ایفا می‌کند و تغییرات در آن می‌تواند منجر به بروز اختلالات مختلف شود. با انجام این پژوهش، محققان تلاش کرده‌اند تا درک بهتری از اثرات واریانت‌ها بر روی سلامت انسان به دست آورند. یافته‌های این تحقیق نه تنها می‌توانند شناسایی دقیق‌تری از این بیماری را امکان‌پذیر کنند بلکه همچنین به بهبود شیوه‌های مدیریت بالینی کمک خواهند کرد. به طور خاص، نتایج به دست آمده می‌تواند راهنمایی برای پزشکان فراهم کند تا بهترین رویکردها را در درمان بیماران مبتلا اتخاذ نمایند. برای پیشرفت بیشتر در این حوزه، پژوهش‌های آینده باید بر تحلیل‌های عملکردی تأکید کنند. این تحلیل‌ها می‌توانند به بررسی دقیق‌تر اثرات واریانت‌های شناسایی‌شده بپردازند و همچنین بر مطالعات طولی تمرکز کنند تا بتوانند تأثیرات بلندمدت این بیماری‌ها را شناسایی نمایند. این رویکردها زمینه را برای توسعه درمان‌های نوین و راهکارهای مؤثر در مدیریت بیماری‌های مرتبط با MTPAP فراهم می‌کنند.

پایان مطلب./