به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، در یک پیشرفت چشمگیر در درمان‌های سرطان تخمدان، محققان رویکردی نوآورانه در زمینه ایمنوتراپی ژنی را معرفی کرده‌اند که از وکتورهای ویروسی مرتبط با آدنو (AAV) به همراه فناوری ویرایش ژنوم CRISPR/Cas9 برای هدف‌گیری و تخریب بیان PD-L1 درون سلول‌های توموری استفاده می‌کند. این استراتژی نوآورانه به چالش‌های مداوم درمان‌های آنتی‌بادی سنتی که به مولکول‌های نقطه کنترلی ایمنی مربوط می‌شوند و به طور تاریخی در مقابله با سرطان‌های تخمدان نرخ پاسخ محدودی داشته‌اند، رسیدگی می‌کند.

سرطان تخمدان

سرطان تخمدان به دلیل محیط میکروتوموری ایمنوسوپرسیو خود، چالش‌های درمانی مهمی را به همراه دارد که اغلب باعث تضعیف کارایی مهارکننده‌های نقطه کنترلی ایمنی می‌شود. پروتئین لیگاند مرگ برنامه‌ریزی‌شده 1 (PD-L1)، که به شدت بر روی سلول‌های توموری تخمدان بیان می‌شود، نقش اساسی در تسهیل فرار ایمنی از طریق تعامل با گیرنده‌های PD-1 بر روی سلول‌های T ایفا می‌کند و منجر به خستگی عملکردی آن‌ها می‌شود. با تخریب دقیق PD-L1 در سطح ژنتیکی، درمان جدید هدف‌گذاری کرده است تا پاسخ‌های ایمنی ضد تومور را فعال کند و مسیر تحولی را فراتر از مسدودسازی آنتی‌بادی‌های معمول ارائه دهد.

شیوه تحقیقاتی

تیم تحقیقاتی یک سیستم وکتور AAV را مهندسی کرده است که می‌تواند اجزای CRISPR/Cas9 را که به طور خاص برای هدف‌گیری و ناپدید کردن ژن PD-L1 در سلول‌های سرطان تخمدان طراحی شده‌اند، منتقل کند. انتخاب AAV به عنوان یک پلتفرم تحویلی استراتژیک است، به دلیل پروفایل ایمنی خوب، ایمنوسیتوتوکسیک کم و قابلیت‌های انتقال کارآمد در vivo. به‌ویژه، این رویکرد ویرایش ژنی با استفاده از وکتور ویروسی، محدودیت‌های موقتی و سمّیت سیستمیک مربوط به تجویز آنتی‌بادی را دور می‌زند. تجربه‌های in vitro شامل تولید ذرات AAV هدف‌گذاری شده PD-L1 و سپس ترانسدوکشن آن‌ها به خط سلولی سرطان تخمدان موش ID8 بود. تجزیه و تحلیل‌های پس از درمان نشان داد که کاهش چشم‌گیر و معناداری در بیان PD-L1 در سطح سلولی نسبت به گروه‌های کنترلی که با وکتورهای AAV غیرهدف‌گذاری درمان شده بودند، وجود دارد. این شواهد واضح از کارآمدی ناپدیدسازی ژن، پایه اثبات مفهوم برای پتانسیل درمانی این استراتژی را بنیان‌گذاری کرد. با پیشرفت فراتر از کشت سلولی، مطالعه‌ای از مدل گسترش پریتونئال سرطان تخمدان استفاده کرد که به طور نزدیکی ارائه بالینی بیماری متاستاتیک را درون حفره پریتونئال شبیه‌سازی می‌کند. موش‌هایی که دوزهای داخل پریتونئال از ذرات AAV هدف‌گذاری شده PD-L1 دریافت کردند، بقا به‌مراتب طولانی‌تری را نسبت به همتایان تحت درمان کنترل نشان دادند. این مزیت بقا تأثیر عملی تخریب ژن PD-L1 بر پیشرفت تومور و ایمنی میزبان را نشان داد.

نتایج کسب شده از مطالعه

به طرز حائز اهمیتی، تجزیه‌و‌تحلیل‌های ایمونوهیستوشیمیایی بر داینامیک‌های ایمنی درون میکروتومور پس از مداخله ویرایشی ژن نور افکن کرد. افزایش قابل توجهی در سلول‌های T کمک‌کننده CD4+ و لنفوسیت‌های T سیتوتوکسیک CD8+ در موش‌های درمان‌شده مشاهده شد، که الگوی سازگار با فعال‌سازی مجدد پاسخ‌های ایمنی ضد تومور بود. در مقابل، سطوح سلول‌های T تنظیمی Foxp3+ که معمولاً فعالیت ایمنی را سرکوب می‌کنند، به طور قابل توجهی کاهش یافت و این نشان‌دهنده یک تغییر ایمنی به نفع نابودی تومور است. پروفایل ایمنی این رویکرد ویرایش ژنی به‌طور دقیق از طریق معاینه هیستولوژیک اندام‌های طبیعی اصلی شامل ریه‌ها، طحال، کبد و کلیه‌ها ارزیابی شد. عدم وجود عوارض جانبی شدید یا آسیب بافتی خارج از هدف تأیید شد و اعتماد به قابلیت انتقال این ایمنوتراپی مبتنی بر AAV-CRISPR را تقویت کرد. طبیعت هدف‌دار این درمان، آسیب‌های جنبی و سمّیت سیستمیک را به حداقل می‌رساند، که یکی از محدودیت‌های مزمن ذاتی شیمی‌درمانی و درمان‌های آنتی‌بادی است.

ترکیب فناوری‌های ویرایش ژنوم با سیستم‌های تحویلی ویروسی

این مطالعه پتانسیل عظیم ترکیب فناوری‌های ویرایش ژنوم با سیستم‌های تحویلی ویروسی برای غلبه بر مقاومت ذاتی ایمنوتراپی در سرطان تخمدان را به نمایش می‌گذارد. با بهره‌برداری از دقت CRISPR/Cas9 برای غیر فعال کردن دائمی مولکول‌های نقطه کنترلی ایمنی مانند PD-L1، محققان می‌توانند به‌طور مؤثری سپر سرکوبگر ایمنی تومور را از بین ببرند و سلول‌های ایمنی درون‌زای بدن را برای حمله به سلول‌های بدخیم به‌طور قوی‌تری تحریک کنند. علاوه بر این، استفاده از وکتورهای AAV تحویلی مقیاس‌پذیر و بالینی مرتبط که می‌تواند برای بیماران انسانی تنظیم شود را ارائه می‌دهد. از آنجا که AAVها به‌طور گسترده در آزمایشات درمان ژنی مورد مطالعه قرار گرفته‌اند، بازطراحی آن‌ها برای ایمنوتراپی سرطان نمایانگر یک گسترش منطقی از فناوری‌های موجود است. پایداری نسبی و بیان بلندمدت تسهیل‌شده توسط AAVها به‌خوبی با فعالیت ایمنی ضد توموری پایداری که برای بهبودی دائمی لازم است، هم‌راستا است. مزیت اضافی این رویکرد، کاهش نیاز به دوزدهی مکرر آنتی‌بادی‌ها است که موجب کاهش بار درمان، عوارض ناشی از تزریق و هزینه‌های اقتصادی مربوط به رژیم‌های ایمنوتراپی کنونی می‌شود. با ارائه یک درمان ویرایش ژنی یک‌بار مصرف که تأثیر ماندگار بر کاهش بیان PD-L1 دارد، نتایج بیمار و کیفیت زندگی می‌تواند به‌طور قابل توجهی بهبود یابد.

تاثیر افزایش نفوذ سلول‌های T مؤثر به همراه کاهش جمعیت‌های Tregs

افزایش نفوذ سلول‌های T مؤثر به همراه کاهش جمعیت‌های Tregs ایمنوسوپرسیو بیشتر نشان می‌دهد که محیط تومور به سمت افزایش ایمنی‌زایی دوباره برنامه‌ریزی می‌شود. این تغییر ممکن است تومورها را به روش‌های درمانی اضافی، مانند واکسن‌ها یا مولکول‌های کوچک تنظیم‌کننده ایمنی، حساس‌تر کند و راه‌هایی برای درمان‌های ترکیبی ایجاد کند که حداکثر کارایی ضد سرطان را به حداکثر می‌رساند. به‌طور آینده‌نگر، ارزیابی ثبات ژنتیکی بلندمدت، اثرات خارج از هدف و پارادوکس‌های ایمنی مرتبط با ویرایش مبتنی بر CRISPR/Cas9 در محیط بالینی ضروری خواهد بود. با این حال، نتایج کنونی پایه‌ای قانع‌کننده برای انتقال این استراتژی به مسیرهای تحقیقاتی ترجمه‌ای و بالینی با هدف مقابله با موارد سرسخت سرطان تخمدان ارائه می‌دهد.

ایمنوتراپی سرطان

در بافت بزرگ‌تر ایمنوتراپی سرطان، این مطالعه یک تغییر پارادایمی را نشان می‌دهد که در آن تخریب ژنتیکی هدفمند مسیرهای بازدارنده ایمنی می‌تواند با دقت در vivo هماهنگ شود و از بسیاری از مشکلات مربوط به مهارکننده‌های مبتنی بر پروتئین جلوگیری کند. این هم‌گرایی فناوری، جبهه‌ای جدید برای نوآوری‌های درمانی شخصی‌شده و مبتنی بر پزشکی مولکولی باز می‌کند. در نهایت، ترکیب سیستم‌های تحویل AAV با ویرایش ژنوم CRISPR/Cas9 می‌تواند عصر جدیدی در درمان‌های سرطانی را نوید دهد، جایی که ایمنی ضد تومور از طریق مداخلات ژنتیکی سفارشی بهبود یافته و نه تنها از طریق مسدودسازی دارویی سیستمیک. این رویکرد به‌خوبی با تکامل مداوم پزشکی شخصی و تلاش برای دستیابی به درمان‌های پایدار در مالاریاهای سخت‌درمان مانند سرطان تخمدان هم‌راستا است.

یافته‌های کسب شده از مطالعه

با پیشرفت آزمایشات بالینی و مطالعات پیش‌بالینی بیشتر، محققان و جامعه پزشکی به‌دقت پیشرفت استراتژی‌های اصلاح نقطه کنترلی ایمنی مبتنی بر ژن را زیر نظر خواهند داشت. پتانسیل تغییر سرطان تخمدان از یک بیماری کشنده به یک وضعیت قابل مدیریت، به لطف نوآوری‌هایی که تعاملات تومور و ایمنی را در ریشه‌های ژنتیکی آن دست‌کاری می‌کنند، نزدیک‌تر از همیشه است. یافته‌ها همچنین سوالات جالبی در مورد گسترش ایمنوتراپی‌های ویرایش ژنی مشابه به سایر تومورهای جامدی با بیان PD-L1 بالا و مقاومت ذاتی به مهارکننده‌های نقطه کنترلی مطرح می‌کند. این فناوری پلتفرم می‌تواند چشم‌اندازهای درمانی را در چندین نوع سرطان انقلاب بخشد و پارادایم را از مهار به نابودی از طریق ویرایش‌های ژنی مهندسی شده تغییر دهد. به‌طور خلاصه، ناپدیدسازی PD-L1 به‌وسیله AAV-CRISPR/Cas9 یک گام بزرگ به جلو در استراتژی‌های درمان سرطان تخمدان است. با افزایش ظرفیت سیستم ایمنی برای شناسایی و حمله به تومورها در سطح مولکولی، این ایمنوتراپی نوآورانه پتانسیل عظیمی برای بهبود نتایج بقا و تعیین استانداردهای جدید مراقبت برای بیماران در سراسر جهان دارد.

پایان مطلب/.