به گزارش پایگاه اطلاع‌رسانی بنیان، سرطان تخمدان (OC) به دلیل ماهیت علائم خفیف و غیراختصاصی، اغلب در مراحل پیشرفته و هنگامی تشخیص داده می‌شود که سلول‌های سرطانی در صفاق (پرده داخلی حفره شکم) پخش شده‌اند. این امر آن را به کشنده‌ترین بدخیمی دستگاه تناسلی زنان تبدیل کرده است. بنابراین، توسعه راهکارهای درمانی که مستقیماً بر مهار کلونیزاسیون (استقرار و رشد) صفاقی متمرکز باشند، نیاز فوری بیماران است. در این مطالعه، نقش پروتئین حلقوی انگشتی ۱۲۶ (RNF126) - یک لیگاز E3 یوبیکویتین که در بافت‌های سرطان تخمدان به طور غیرطبیعی افزایش یافته است - در این فرآیند بررسی شده است. سلول‌های سرطان تخمدان فاقد RNF126، اگرچه در شرایط کشت معمولی (چسبیده) تکثیر طبیعی داشتند، اما رشد خود را در شرایط شناور (مستقل از چسبندگی) در محیط آزمایشگاه از دست دادند. تحلیل‌های بیشتر نشان داد که RNF126 با مکانیسمی وابسته به دامنه RING خود، مقاومت به «آنوئیکیس» (مرگ سلولی ناشی از قطع اتصال از ماتریکس خارج سلولی) را در شرایط آزمایشگاهی افزایش می‌دهد و استقرار تومور در صفاق موش‌های دارای نقص ایمنی را تقویت می‌کند. از نظر مکانیسمی، RNF126 در شرایط شناور و به شیوه‌ای وابسته به دامنه RING، فاکتور رونویسی NF-κB را در سلول‌های سرطان تخمدان فعال می‌کند. این فعال‌سازی NF-κB برای رشد مستقل از چسبندگی و کلونیزاسیون صفاقی سلول‌های سرطانی ضروری بود. بنابراین، RNF126 یک هدف درمانی بالقوه برای پیشگیری و/یا درمان سرطان تخمدان با انتشار صفاقی محسوب می‌شود.

 سرطان تخمدان: چالش مرگ خاموش و انتشار صفاقی

سرطان تخمدان به دلیل علائم غیراختصاصی مانند نفخ یا ناراحتی مبهم شکمی، اغلب دیرهنگام تشخیص داده می‌شود. در این مرحله پیشرفته، سلول‌های سرطانی از تومور اولیه جدا شده، در مایع صفاقی شناور می‌شوند و روی سطوح مختلف حفره شکم (مانند صفاق، دیافراگم و روده) فرود می‌آیند و کلونی‌های جدید توموری تشکیل می‌دهند. این فرآیند که «انتشار صفاقی» نامیده می‌شود، درمان را بسیار دشوار می‌سازد و دلیل اصلی مرگ‌ومیر بالا در این بیماری است. یکی از موانع اصلی در مسیر این سلول‌های سرطانی شناور، یک فرآیند محافظتی طبیعی به نام «آنوئیکیس» است. آنوئیکیس نوعی مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلولی (آپوپتوز) است که زمانی رخ می‌دهد که سلول‌های اپیتلیال (مانند سلول‌های تخمدان) اتصال خود به ماتریکس خارج سلولی یا سلول‌های همسایه را از دست می‌دهند. سلول‌های سرطانی تهاجمی برای زنده ماندن در حین سفر در مایع صفاقی و استقرار در مکان‌های دور، باید بر این مرگ غلبه کنند؛ پدیده‌ای که «مقاومت به آنوئیکیس» نام دارد. درک مکانیسم‌های مولکولی این مقاومت، کلید توسعه درمان‌های جدید است.

 RNF126: یک عامل مشکوک جدید در صحنه جرم

در جستجوی عوامل مؤثر در این فرآیند، توجه پژوهشگران به پروتئینی به نام RNF126 جلب شد. این پروتئین عضوی از خانواده بزرگ «لیگازهای E3 یوبیکویتین» است. این آنزیم‌ها نقش کلیدی در برچسب‌گذاری پروتئین‌های هدف با مولکول‌های کوچک یوبیکویتین ایفا می‌کنند؛ برچسبی که سرنوشت پروتئین را برای تخریب یا تغییر مکان و عملکرد تعیین می‌نماید. نکته مهم این است که RNF126 در بافت‌های سرطان تخمدان نسبت به بافت‌های سالم به طور قابل توجهی افزایش بیان دارد. این افزایش بیان، آن را به یک کاندیدای جذاب برای نقش داشتن در پیشرفت بیماری تبدیل کرده است. اما سوال اصلی این بود: آیا RNF126 واقعاً در توانایی سلول‌های سرطانی برای زنده ماندن در شرایط شناور و استقرار در صفاق نقش دارد؟

 آزمایش فرضیه: حذف RNF126 سلول‌های سرطانی را بی‌پناه می‌کند

برای پاسخ به این سوال، محققان از تکنیک‌های مولکولی برای «خاموش کردن» یا کاهش بیان ژن RNF126 در رده‌های سلولی سرطان تخمدان استفاده کردند. نتایج جالب توجه بود:
- در شرایط کشت معمولی روی پلاستیک (حالت «چسبیده»)، سلول‌های فاقد RNF126 به طور طبیعی تکثیر می‌یافتند. این نشان می‌داد که RNF126 برای رشد اولیه سلول در محیط امن و چسبیده ضروری نیست.
- اما هنگامی که این سلول‌ها در شرایط شناور و بدون امکان چسبندگی (شبیه‌سازی حالت شناور در مایع صفاقی) قرار گرفتند، داستان متفاوت بود. سلول‌های فاقد RNF126 به شدت در تشکیل «کُلونی» (خوشه‌های سلولی) در یک محیط نیمه‌جامد (آگار) ناتوان بودند. این آزمایش به وضوح نشان داد که RNF126 برای رشد و بقای سلول‌های سرطانی در حالت مستقل از چسبندگی حیاتی است.
- مرحله بعد، تأیید این یافته در یک مدل زنده بود. هنگامی که سلول‌های سرطانی با بیان طبیعی یا خاموش‌شده RNF126 به داخل حفره صفاق موش‌های آزمایشگاهی تزریق شدند، گروه فاقد RNF126 به شکل قابل توجهی تومورهای کوچک‌تر و کم‌تعدادتری در سطح صفاق تشکیل دادند. این مشاهدات، نقش RNF126 را در تسهیل «کلونیزاسیون صفاقی» در یک سیستم زیستی پیچیده‌تر تأیید کرد.

 مکانیسم عمل: RNF126 چگونه از مرگ سلولی جلوگیری می‌کند؟

کشف «چگونگی» عملکرد این پروتئین، گام بعدی و حیاتی بود. پژوهشگران دریافتند که RNF126 برای عملکرد خود به دامنه «RING» خود نیاز دارد. این دامنه بخشی از ساختار پروتئین است که فعالیت آنزیمی لیگاز یوبیکویتین را ممکن می‌سازد. هنگامی که این دامنه از طریق مهندسی ژنتیک غیرفعال شد، تمام اثرات محافظتی RNF126 در برابر آنوئیکیس و تشکیل تومور از بین رفت. این یافته ثابت کرد که فعالیت آنزیمی RNF126 کلید کار است.
اما سوال بعدی این بود: RNF126 با هدف قرار دادن چه پروتئین یا مسیری، سلول را نجات می‌دهد؟ تحلیل‌های عمیق مولکولی نشان داد که RNF126 در شرایط شناور، مسیر سیگنالینگ مهمی به نام NF-κB را فعال می‌کند. NF-κB یک فاکتور رونویسی است که مانند یک کلید اصلی، روشن‌کننده بیان مجموعه‌ای از ژن‌های مرتبط با بقای سلول، تکثیر و التهاب است. محققان با انجام آزمایش‌های کلیدی («نجات») نشان دادند که اگر مسیر NF-κB به طور مصنوعی در سلول‌های فاقد RNF126 فعال شود، ضعف رشد آن‌ها در شرایط شناور جبران می‌شود. برعکس، مهار مسیر NF-κB در سلول‌های دارای RNF126، مزیت بقای آن‌ها را از بین می‌برد. این مشاهدات به وضوح نشان داد که فعال‌سازی NF-κB، رویداد میانی اصلی و ضروری در مسیر سیگنالینگ محافظتی RNF126 است.

 اهمیت یافته‌ها و چشم‌انداز درمانی

این پژوهش چندین دستاورد مهم دارد:
1.  شناسایی یک عامل محرک جدید: RNF126 به عنوان یک عامل کلیدی جدید در مقاومت به آنوئیکیس و انتشار صفاقی سرطان تخمدان معرفی شد.
2.  کشف یک مکانیسم نوین: برای اولین بار نشان داده شد که RNF126 با فعال‌سازی مسیر NF-κB (به شیوه‌ای وابسته به دامنه RING و فعالیت آنزیمی خود)، سلول‌های سرطانی شناور را از مرگ نجات می‌دهد.
3.  معرفی یک هدف درمانی بالقوه: از آنجایی که RNF126 در بافت‌های سرطانی بیش‌ازحد بیان می‌شود و برای یک مرحله کشنده از بیماری (انتشار صفاقی) ضروری است، می‌تواند یک هدف ایده‌آل برای داروهای جدید باشد. طراحی مولکول‌های کوچکی که بتوانند به دامنه RING این پروتئین متصل شده و فعالیت آنزیمی آن را مختل کنند، یک راهبرد درمانی امیدوارکننده است. چنین داروهایی می‌توانند سلول‌های سرطانی در حال گسترش را به فرآیند طبیعی آنوئیکیس حساس کرده و از تشکیل تومورهای جدید در صفاق جلوگیری کنند.

 جمع‌بندی: گامی به سوی درمان هدفمند سرطان پیشرفته تخمدان

این مطالعه نقش حیاتی پروتئین RNF126 را در پیشرفت سرطان تخمدان آشکار ساخت. این پروتئین با فعال‌سازی مسیر محافظتی NF-κB، به سلول‌های سرطانی اجازه می‌دهد تا از تله مرگ ناشی از قطع چسبندگی فرار کرده و در حفره صفاق مستقر شوند. هدف قرار دادن RNF126 یا مسیر وابسته به آن می‌تواند یک استراتژی نوین برای مهار مرحله کشنده انتشار صفاقی و بهبود چشم‌انداز درمانی بیماران مبتلا به سرطان پیشرفته تخمدان باشد. تحقیقات آینده باید بر توسعه و آزمایش مهارکننده‌های اختصاصی RNF126 متمرکز شوند.

پایان مطلب/.