به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، بیماری هانتینگتون (HD) همچنان یکی از چالش‌های بزرگ پزشکی است، اما فناوری ویرایش ژن با انتخاب آلل امیدی نو به همراه دارد. این رویکرد، تنها ژن جهش‌یافته را هدف قرار داده و می‌تواند درمانی دائمی و تنها با یک‌بار تزریق فراهم کند. دکتر ایمی پولر از شرکت Life Edit، توضیح می‌دهد که چگونه این درمان نوآورانه می‌تواند درمان بیماری هانتینگتون را متحول کند.

درک بیماری هانتینگتون

بیماری هانتینگتون یک اختلال نادر، ارثی و تحلیل‌برنده عصبی است که حدود ۴۱,۰۰۰ نفر در ایالات متحده به آن مبتلا هستند و حدود ۲۰۰,۰۰۰ نفر نیز در معرض خطر ابتلا قرار دارند. این بیماری در بزرگسالی با علائم حرکتی، اختلالات رفتاری و زوال شناختی ظاهر می‌شود. دلیل اصلی بیماری، جهش در ژن HTT و افزایش غیرطبیعی تکرارهای سه‌تایی CAG است که باعث تولید پروتئین جهش‌یافته هانتینگتین (mHTT) می‌شود. این پروتئین در نورون‌ها تجمع یافته و موجب اختلال سلولی و در نهایت مرگ نورونی می‌شود. بنابراین بیماری هانتینگتون یک اختلال ژنتیکی کشنده است که باعث تخریب پیشرونده سلول‌های عصبی در مغز می‌شود. این بیماری معمولاً در سال‌های اوج کاری و فعالیت فرد بروز می‌کند و توانایی‌های جسمی و ذهنی او را به‌تدریج از بین می‌برد و هیچ درمانی برای آن وجود ندارد. هر فرزندِ پدر یا مادری که مبتلا به هانتینگتون باشد، ۵۰ درصد احتمال دارد که ژن معیوب عامل این بیماری را به ارث ببرد. امروزه، حدود ۴۱,۰۰۰ نفر در ایالات متحده به‌صورت علامت‌دار به این بیماری مبتلا هستند و بیش از ۲۰۰,۰۰۰ نفر در معرض خطر به ارث بردن آن قرار دارند. بیماری هانتینگتون اغلب به‌گونه‌ای توصیف می‌شود که گویی فرد هم‌زمان به ALS، پارکینسون و آلزایمر مبتلا شده است. هانتینگتون با سه‌گانه‌ای از علائم مشخص می‌شود که شامل اختلال حرکتی پیشرونده، اختلالات رفتاری و کاهش توانایی شناختی است.

دوراهی در سرکوب هانتینگتین

افراد مبتلا به بیماری هانتینگتون (HD) در آغاز بیماری طیف وسیعی از علائم را نشان می‌دهند. اگرچه بیشتر افراد مبتلا به هانتینگتون علائم حرکتی را در دهه چهارم یا پنجم زندگی خود (۴۰ تا ۵۰ سالگی) تجربه می‌کنند، تغییرات ظریفی ممکن است بسیار زودتر ظاهر شوند. آگاهی از سن معمول شروع بیماری گاهی اوقات موجب می‌شود پزشکان تشخیص را از دست بدهند، چرا که به اشتباه تصور می‌کنند فرد برای ابتلا به بیماری یا بیش از حد پیر است یا بسیار جوان. حدود ۱۰ درصد از بیماران علائم حرکتی را پس از ۶۰ سالگی تجربه می‌کنند و ۱۰ درصد نیز به نوع جوانان (Juvenile onset HD) مبتلا هستند که در آن علائم پیش از ۲۰ سالگی بروز می‌کند. درمان‌های قبلی تلاش کرده‌اند تا سطح کلی پروتئین هانتینگتین را کاهش دهند، اما این پروتئین در عملکرد طبیعی نورون‌ها نقش دارد. بنابراین کاهش آن می‌تواند عوارضی به همراه داشته باشد. راه‌حل Life Edit، ویرایش ژن به‌صورت انتخابی بر اساس آلل جهش‌یافته است؛ رویکردی دقیق که تنها ژن بیماری‌زا را هدف قرار می‌دهد و ژن سالم را دست‌نخورده باقی می‌گذارد. برنامه درمانی پیشتاز این شرکت، LETI-101، با بهره‌گیری از فناوری CRISPR، تنها آلل جهش‌یافته را هدف قرار می‌دهد. این روش به‌جای تمرکز بر ناحیه تکرار CAG، یک تک‌نوکلئوتید پلی‌مورفیسم (SNP) به نام rs362331 در اگزون ۵۰ ژن HTT را هدف قرار می‌دهد. در افرادی که یک آلل "C" و یک آلل "T" دارند (هتروزیگوت هستند)، این فناوری می‌تواند فقط آلل دارای "T" را که معمولاً حامل جهش است ویرایش کند. LETI-101  از یک نوکلئاز اختصاصی و کوچک (LEG-B) استفاده می‌کند که در یک وکتور ویروسی AAV5 قرار داده شده تا با یک تزریق به مغز منتقل شود. این سیستم به‌صورت انتخابی در آلل "T" برش‌هایی ایجاد می‌کند و با القای جهش‌های غیرقابل جبران (indels)، موجب تخریب mRNA جهش‌یافته می‌شود.

شواهد اثربخشی LETI-101

در آزمایش‌های اولیه روی سلول‌های فیبروبلاست بیماران، کاهش حدود ۵۵ درصدی پروتئین جهش‌یافته بدون تأثیر بر نسخه سالم مشاهده شد. در آزمایش‌های بعدی روی مدل‌های حیوانی، تزریق LETI-101 به ناحیه استریاتوم موش‌ها، کاهش ۸۰ درصدی پروتئین جهش‌یافته را به بیش از دو برابر سطح مورد نیاز برای اثر بالینی همراه داشت. در مطالعات ایمنی روی میمون‌ها، حتی در دوزهای بالا، عوارض جانبی مشاهده نشد و بیان ژن در مناطق کلیدی مغز، بدون پاسخ ایمنی یا پراکندگی سیستمیک انجام گرفت. تحویل هدفمند با هدایت MRI نیز امکان‌پذیر بود.

پتانسیل پلتفرم فراتر از HD

فناوری Life Edit محدود به بیماری هانتینگتون نیست. این شرکت مجموعه‌ای از نوکلئازها با دامنه گسترده PAM (مکان‌های اتصال DNA) دارد که می‌توانند برای درمان بیماری‌های ژنتیکی دیگر نیز استفاده شوند — به‌ویژه بیماری‌هایی که حذف کامل ژن برایشان مضر است.

مسیر پیش رو

Life Edit اخیراً در کنفرانس درمان‌های HD در فوریه ۲۰۲۵، داده‌های امیدوارکننده‌ای ارائه کرد. این نتایج به همراه تأییدیه اولیه از سازمان نظارتی MHRA بریتانیا برای ادامه مسیر توسعه، زمینه را برای ورود LETI-101 به مرحله آزمایش انسانی فراهم کرده است. LETI-101 با بهره‌گیری از ویرایش انتخابی آلل و انتقال هدفمند به مغز، می‌تواند یک درمان اصلاح‌کننده بیماری برای HD باشد. این فناوری نه‌تنها نویدبخش درمان HD است، بلکه نمونه‌ای از آینده پزشکی دقیق برای بیماری‌های ژنتیکی دیگر نیز به‌شمار می‌رود.

پایان مطلب/.