به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، تیمی از دانشمندان مؤسسه ژن درمانی در میلان، ایتالیا، یک پنجره زمانی منحصر به فرد پس از تولد را شناسایی کرده‌اند که در آن سلول‌های خونی بنیادی در گردش در خون به طور مؤثر هدف قرار می‌گیرند و می‌توان ژن‌درمانی را مستقیماً در بدن انجام داد.این مطالعه که در مجله Nature منتشر شده است، راه‌های جدیدی برای درمان برخی اختلالات خونی ژنتیکی بدون نیاز به پیوند سلول‌های بنیادی یا شیمی‌درمانی باز می‌کند.

ژن درمانی داخل‌بدن (in vivo)

انتقال ژن خارج‌ازبدن (Ex vivo) با استفاده از ویروس‌های لوِکتیو (LVs) در سلول‌های بنیادی خون‌ساز (HSPCs) هم ایمنی و هم اثربخشی را در درمان بیماری‌های خونی و متابولیک نشان داده است. چندین محصول درمانی ژنی اکنون در مراحل پیشرفته توسعه بالینی قرار دارند یا در بازار موجود هستند. با این حال، برخی چالش‌ها مانع از کاربرد گسترده‌تر آن‌ها برای همه بیماران واجد شرایط می‌شود، مانند نیاز به جمع‌آوری، دستکاری و حفظ تعداد کافی از سلول‌های بنیادی خون‌ساز عملکردی برای تضمین بازسازی موثر سیستم خونسازی، و همچنین نیاز به آماده‌سازی بیمار (conditioning) پیش از تزریق سلول‌ها. علاوه بر این، درمان ژنی خارج‌ازبدن تنها اصلاح را در سلول‌های بنیادی خون‌ساز ممکن می‌سازد، در حالی که بسیاری از بیماری‌های ژنتیکی تظاهر سیستمیک دارند و اصلاح گسترده‌تری می‌تواند برای آن‌ها مفید باشد. ژن درمانی داخل‌بدن (in vivo) راه‌حلی بالقوه برای این محدودیت‌ها ارائه می‌دهد، اما هدف‌گیری سلول‌های بنیادی خون‌ساز در محیط طبیعی‌شان (نیچه) هنوز چالش بزرگی است.

درباره مطالعه

وکتور لنتی‌ویروس (LV) و درمان ژنی برون‌بد (ex vivo) برای سلول‌های بنیادی و پیش‌ساز خونی (HSPCs) وعده‌ی یک‌باره و کامل برای چندین بیماری ژنتیکی را محقق کرده است. با این حال، دستکاری برون‌بد و آماده‌سازی بیمار قبل از پیوند، موانع عمده‌ای هستند که می‌توان آن‌ها را با رویکرد درون‌بد (in vivo) برطرف کرد. در این مطالعه نشان می‌دهیم که تحویل ژن درون‌بد به سلول‌های بنیادی و پیش‌ساز خونی پس از تجویز سیستمیک LV با موفقیت انجام می‌شود، و این امکان به دلیل ترافیک قابل توجه این سلول‌ها از کبد به مغز استخوان در موش‌های نوزاد است. ما کارایی انتقال ژن را با استفاده از یک وکتور LV محافظت‌شده در برابر فاگوسیتوز بهبود دادیم، و موفق شدیم به سلول‌های بنیادی و پیش‌ساز خونی واقعی دست یابیم که قادر به تولید چندخطی بلندمدت و استقرار پس از پیوندهای مکرر بودند، و این موضوع از طریق ردیابی کلونال تأیید شد. تحریک سلول‌های بنیادی و پیش‌ساز برای حرکت (موبیلیزاسیون) بیشتر، انتقال ژن را افزایش داد و دوره مداخله را گسترش داد، هرچند حساسیت به ترنسدکشن LV با افزایش سن کاهش یافت.   ما این استراتژی درون‌بد را در مدل‌های موشی برای بیماری‌های نقص آنزیم آدنوزین دآمیناز، آسیتوپتروسس اتوزومال و فانکونی آنمی با موفقیت آزمایش کردیم. جالب است که، در انتقال ژن درون‌بد، سلول‌های بنیادی اصلاح‌شده در فانکونی آنمی مزیت رقابتی پیدا کردند، که منجر به بازسازی کامل سیستم خونی و جلوگیری از نارسایی مغز استخوان شد.   با توجه به اینکه سلول‌های بنیادی در گردش در انسان‌ها نیز پس از تولد در اوج هستند، انتقال ژن درون‌بد به سلول‌های بنیادی خونی پتانسیل قابل توجهی در ترجمه بالینی برای چندین بیماری دارد.

پیشرفت ژن درمانی در بدن

درمان ژنی با استفاده از وکتورهای لنتی‌ویروس قبلاً در مواردی که سلول‌های بنیادی بیماران در آزمایشگاه اصلاح می‌شوند و پس از شیمی‌درمانی به بدن بازگردانده می‌شوند، موفقیت‌های بالینی چشمگیری داشته است. یکی از نمونه‌ها، درمان ژنی برای اسکلروز مترومالاسی (MLD) است که در مؤسسه SR-Tiget توسعه یافته و در اروپا و آمریکا تأیید شده است. این روش مؤثر است، اما فرآیند آن تهاجمی و پرهزینه است. در مطالعه جدید، رویکرد متفاوتی مورد بررسی قرار گرفته است: تحویل مستقیم وکتورهای لنتی‌ویروس به درون جریان خون (درون‌بد). محققان دریافتند که در موش‌های نوزاد—و تا دو هفته اول زندگی—تعداد سلول‌های بنیادی و پیش‌ساز خونی در گردش در خون به طور قابل توجهی بیشتر از حیوانات مسن‌تر است. این پنجره زمانی پس‌از‌تولد امکان انتقال ژن با تزریق سیستمیک را فراهم می‌کند، که منجر به استقرار طولانی‌مدت و تولید چندخطی سلول‌های خونی می‌شود.

افزایش بهره‌برداری درمانی در مدل‌های بیماری

محققان این روش را در مدل‌های موشی سه بیماری ژنتیکی آزمایش کردند بیماری   ADA-SCID نوعی نقص ایمنی شدید به دلیل فقدان لنفوسیت‌های کارآمد، آسیتوپتروسس اتوزومال مخفی: بیماری استخوانی ناشی از نقص در سلول‌های بازسازی‌کننده استخوان در خون ، فانکونی آنمی: سندروم نارسایی مغز استخوان ناشی از نقص در ترمیم DNA که به طور خاص بر سلول‌های بنیادی تأثیر می‌گذارد. در تمامی این مدل‌ها، انتقال ژن درون‌بد منجر به منافع درمانی قابل توجهی شد و طول عمر حیوانات را افزایش داد. به‌ویژه در مورد فانکونی آنمی، سلول‌های اصلاح‌شده به تدریج جایگزین سیستم خونی شدند و از نارسایی مغز استخوان جلوگیری کردند—که این نتیجه همانند مزیت بقاء و رشد سلول‌های اصلاح‌شده در مطالعات ژنی انسانی است. برای افزایش تعداد سلول‌های بنیادی در گردش و گسترش دوره درمان، تیم از داروهای مجاز کلینیکی (G-CSF و Plerixafor) استفاده کرد تا سلول‌ها را از نئوش‌های بافتی خارج کند، که این کار کارآیی انتقال ژن را بالا برد و دوره مداخله را در موش‌های مسن‌تر گسترش داد. همچنین، وکتورهای لنتی‌ویروس بهبود یافته و برای افزایش ثبات و جذب اصلاح شدند.

نزدیک شدن به درمان بالینی

مهم‌تر اینکه، تیم توانست سلول‌های بنیادی در گردش در خون نوزادان انسان و در ماه‌های اول زندگی را شناسایی کندکه با مشاهدات در موش‌ها سازگار است. این داده‌ها فرضیه وجود چنین پنجره زمانی در انسان را تأیید می‌کند. این مطالعه اثبات می‌کند که تحویل ژن لنتی‌ویروس درون‌بد به سلول‌های بنیادی خونی در دوره کوتاه اما قابل دسترسی در اوایل زندگی ممکن است، و این استراتژی می‌تواند برای برخی بیماری‌های خونی ژنتیکی مانند نقص ایمنی شدید یا فانکونی آنمی مفید باشد.»  نکته جالب این است که سلول‌های بنیادی خون در کودکی نه تنها بیشتر در گردش هستند، بلکه نسبت به انتقال ژن هم حساس‌ترند. تحقیقات بیشتر لازم است تا دلیل این حساسیت بالاتر در این سنین کشف شود و بتوان آن را در سنین بالاتر تکرار کرد. در مجموع، این یافته‌ها گامی مهم در مسیر توسعه درمان‌های ژنی درون‌بد در نوزادان و کودکان است و می‌تواند آینده درمان بسیاری از بیماری‌های خون ژنتیکی را تغییر دهد.

پایان مطلب/.