به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، در یافته‌های مطالعه‌ای که توسط محققانی از مرکز سرطان جان هاپکینز و دانشکده بهداشت عمومی جانز هاپکینز هدایت شد، دانشمندان گزارش داده‌اند که متوجه شده‌اند چگونه برخی ترکیبات ژن‌های بازآرایش‌یافته باعث پیشرفت نوع نادری از سرطان کلیه می‌شوند. این پژوهش با حمایت مؤسسه ملی بهداشت آمریکا انجام شده است. محققان نشان دادند که پروتئین‌های ساخته شده از این ژن‌های بازآرایش‌یافته که به آن‌ها «ژن‌های ترکیبی» یا «فیوژن» گفته می‌شود، قطرات مایع بسیار کوچکی داخل سلول تشکیل می‌دهند که در آن‌ها ژن‌های دیگر که باعث رشد و گسترش سرطان می‌شوند، روشن و خاموش می‌شوند. جلوگیری از تشکیل این قطرات، مانع فعال شدن ژن‌های سرطان‌زا می‌شود. آن‌ها می‌گویند استفاده از چنین روشی در بیماران می‌تواند منجر به درمان‌های جدیدی برای این سرطان شود که در حال حاضر درمان استانداردی ندارد. نتایج این مطالعه در ۲۲ آوریل در مجله Cell Reports منتشر شده است.

کارسینوم سلول کلیوی ترانسلوکیشن‌دار

کارسینوم سلول کلیوی ترانسلوکیشن‌دار (tRCC) نوعی فرم تهاجمی از کارسینوم سلول کلیوی (RCC) است که تمایل دارد حتی زمانی که تومور اولیه کوچک است، گسترش یابد و در حال حاضر هیچ گزینه درمانی خاصی برای آن وجود ندارد. اگرچه این نوع نادر است، اما مسئول بیش از ۴۰٪ از موارد کارسینوم سلول کلیوی در کودکان و جوانان است. tRCC‌ها به دلیل بازآرایی‌های کروموزومی که شامل خانواده فاکتورهای رونویسی مرتبط با میکروفتالمیا (TF) می‌شوند، ایجاد می‌شوند که در این میان TFE3 (فاکتور رونویسی مرتبط با اتصال به تقویت‌کننده IGHM) شایع‌ترین است. این فاکتورها از دامنه‌های حلقه-مارپیچ-زیپ لوسین برای دیمریزاسیون و اتصال به توالی‌های E-box استفاده می‌کنند و بیان ژن‌های مهم در بیوژنز لیزوزوم و متابولیسم را تنظیم می‌کنند. در فیوژن‌های TFE3، دامنه اتصال به DNA در بخش C-ترمینال TFE3 حفظ می‌شود، در حالی که بخش N-ترمینال با شرکای فیوژن مختلفی جایگزین شده که تاکنون PRCC (کارسینوم سلول کلیوی پاپیلاری)، NONO (دارای دامنه غیر POU و اتصال هشت‌تایی) و SFPQ (عامل برش پروتئین غنی از پرولین و گلوتامین) شایع‌ترین آن‌ها هستند. از زمان کشف اولیه فیوژن ژنی نزدیک به سه دهه پیش، درک ما از نحوه عملکرد پروتئین‌های انکوژنیک فیوژن TFE3 (FOs) در پیشرفت tRCC محدود باقی مانده است. اگرچه مطالعات اخیر ژنومیک و ترنسکریپتومیک درباره FOs TFE3 انجام شده، مکانیسم‌های مولکولی که این FOs باعث سرطان‌زایی می‌شوند عمدتاً ناشناخته مانده و این موضوع توسعه درمان را با مشکل مواجه کرده است.

سرطان کلیه نادری به نام کارسینوم سلول کلیوی

دانفنگ "دانی" کای، دانشیار بیوشیمی و زیست‌شناسی مولکولی در دانشکده بهداشت عمومی جانز هاپکینز و نویسنده ارشد مقاله می‌گوید: «سرطان‌های دیگری مثل سارکوم اوینگ و لوکمیا نیز به علت ژن‌های ترکیبی ایجاد می‌شوند. ممکن است این ژن‌های ترکیبی قطرات یا خوشه‌های مایع مشابهی تشکیل دهند که ژن‌ها را در این سرطان‌ها کنترل می‌کنند و به همین روش‌های درمانی واکنش نشان دهند.» سرطان کلیه نادری به نام کارسینوم سلول کلیوی ترانسلکشن (translocation renal cell carcinoma) زمانی ایجاد می‌شود که کروموزوم جابه‌جا شده و بخشی از DNA را جا به جا می‌کند که انتهای ژن TFE3 را با ابتدای چند ژن دیگر مانند PRCC، NONO و SFPQ ترکیب می‌کند. این امر باعث شکل‌گیری نسخه‌های جدید ژن ترکیبی TFE3 می‌شود که پروتئین‌های TFE3 فیوژن را می‌سازند که در سلول‌های سالم یافت نمی‌شوند. دانشمندان می‌دانستند که این پروتئین‌های ترکیبی TFE3 باعث این نوع نادر سرطان کلیه می‌شوند، اما نمی‌دانستند چگونه باعث تشکیل سرطان می‌شوند.

درباره مطالعه

یکی از محققان این مطالعه می‌گوید که حدود ۲۰ شریک ترکیبی برای TFE3 در این سرطان وجود دارد، اما ما عمدتاً روی دو مورد رایج‌تر (NONO و SFPQ) تمرکز کردیم که ۴۰ درصد تمام فیوژن‌های TFE3 را تشکیل می‌دهند.» برای بررسی اینکه چگونه پروتئین‌های ترکیبی TFE3 باعث پیشرفت سرطان می‌شوند، کای و تیمش یک برچسب فلورسنت به این پروتئین‌ها در سلول‌های بیماران اضافه کردند. از طریق میکروسکوپ مشاهده کردند که این پروتئین‌ها نقاطی را در هسته سلول (محل ذخیره DNA) تشکیل می‌دهند. آن‌ها دیدند این پروتئین‌ها قطرات مایع «کندانسیت» تشکیل می‌دهند — مولکول‌های متمرکزی که با هم در فضای کوچکی برای انجام فرآیندی خاص سلولی تعامل دارند — که تخصص آزمایشگاه کای است. سپس تیم دریافت که یک پروتئین نشانگر که معمولاً در ژن‌های فعال وجود دارد و یک پروتئین فعال‌کننده ژن نیز داخل این قطرات حضور دارند. این نتایج نشان می‌دهد که پروتئین‌های ترکیبی TFE3 با DNA تعامل داشته و ممکن است ژن‌ها را روشن کنند. DNA در سلول به صورت کروماتین بسته‌بندی شده که شبیه به رشته‌ای از مهره‌هاست. جایی که رشته محکم به دور مهره پیچیده شده، ژن‌ها خاموش هستند و جایی که رشته باز است، ژن‌ها آسان‌تر قابل دسترسی و روشن می‌شوند. کای با اندا توسکا، دانشیار انکولوژی در مرکز سرطان کیمل جانز هاپکینز همکاری کرد تا دقیق‌تر بررسی کنند که پروتئین‌های ترکیبی TFE3 چگونه با DNA تعامل دارند و کدام ژن‌ها را تنظیم می‌کنند.

نتایج کسب شده از مطالعه

توسکا گفت: «ما دریافتیم که این پروتئین‌های ترکیبی با ایجاد تغییرات شیمیایی مختلف، محل‌های متفاوت روی کروماتین را باز و بسته می‌کنند. آن‌ها با ژن‌های هدفی که باعث تکثیر و حرکت سلول می‌شوند تعامل دارند — عملکردهایی که سرطان برای رشد و گسترش نیاز دارد.» در نهایت، محققان بخش‌های مختلف پروتئین‌های ترکیبی TFE3 را حذف کردند تا ببینند کدام بخش‌ها برای حفظ ساختار قطرات مایع ضروری هستند. وقتی بخشی کوچک که شکل مارپیچ پیچیده‌ای (coiled-coil) در بخشی که دم TFE3 را به بخش دیگر پروتئین متصل می‌کند، حذف شد، پروتئین‌های ترکیبی دیگر قطرات مایع را تشکیل ندادند و ژن‌های سرطان‌زا را فعال نکردند. کای گفت: «هر یک از اجزای پروتئینی موجود در این فیوژن‌ها، از جمله TFE3 کامل، NONO و SFPQ، معمولاً در ماشین‌آلات سلولی که ژن‌ها را برای ساخت پروتئین روشن می‌کنند، نقش دارند. اما ما متوجه شدیم که وقتی به شکل این پروتئین‌های ترکیبی درمی‌آیند، توانایی بسیار بیشتری برای کنترل روشن یا خاموش شدن ژن‌ها پیدا می‌کنند.»

گام بعدی مطالعه

در کارهای آینده، تیم تحقیق امیدوار است اجزای دیگر داخل این قطرات مایع که باعث سرطان می‌شوند را شناسایی کند تا بتوانند داروها یا مولکول‌های کوچکی را برای مختل کردن این ساختارها پیدا کنند و به این ترتیب درمان بالقوه‌ای برای این سرطان ارائه دهند.

پایان مطلب/.