به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، تغییرات در ژن سرکوبگر تومور PTEN در سرطان پروستات شایع بوده و با بیماری تهاجمی‌تر و پیامدهای ضعیف مرتبط هستند. این مطالعه چندمرکزی که توسط تیم تحقیقاتی در بارسلونا انجام شد، ویژگی‌های بالینی و ترانسکریپتومیک بیماران مبتلا به سرطان پروستات حساس به هورمون متاستاتیک (mHSPC) با بیان پایین PTEN mRNA را بررسی کرد. بیان PTEN با استفاده از روش nCounter در نمونه‌های توموری تثبیت‌شده با فرمالین (FFPE) ارزیابی شد و وضعیت PTENlow با یک آستانه معتبر تعریف گردید. این وضعیت با بقای عاری از سرطان پروستات مقاوم به کاستراسیون (CRPC-FS) و بقای کلی (OS) مرتبط بود. تحلیل RNA-Seq برای شناسایی ویژگی‌های مولکولی تومورهای PTENlow در مقایسه با PTENwt انجام شد. از 380 بیمار مورد مطالعه، 350 نفر واجد شرایط بودند و 28.2% PTENlow بودند. این گروه با CRPC-FS کوتاه‌تر (HR 1.6، CI 95% 1.2–2.1، p=0.002) و OS کوتاه‌تر (HR 1.5، CI 95% 1.1–2، p=0.014) مرتبط بود. تومورهای PTENlow بیان بیش‌ازحد امضاهای ژنی نورواندوکرین، چرخه سلولی و ترمیم DNA را نشان دادند، درحالی‌که مسیر گیرنده آندروژن کاهش یافته بود. امضای ژنی مرتبط با PTENlow از داده‌های کارآزمایی CHAARTED توسعه یافت و به‌صورت مستقل با CRPC-FS (HR 1.5، CI 95% 1–2.3، p=0.036) و OS (HR 1.9، CI 95% 1.2–2.9، p=0.005) مرتبط بود. این یافته‌ها نقش PTENlow در پیش‌آگهی ضعیف mHSPC و پتانسیل آن برای شناسایی اهداف درمانی جدید را تأیید می‌کنند.

مقدمه: اهمیت PTEN در سرطان پروستات
سرطان پروستات متاستاتیک یکی از چالش‌های اصلی انکولوژی است، اما پیشرفت‌های اخیر در درمان‌های ترکیبی مانند درمان محرومیت آندروژن (ADT) همراه با دوکسِتاکسل (D)، مهارکننده‌های سیگنالینگ گیرنده آندروژن (ARSI) یا درمان سه‌گانه (ADT + ARSI + D)، بقای بیماران را بهبود بخشیده است. با این حال، فقدان بیومارکرهای دقیق برای هدایت تصمیم‌گیری‌های بالینی، چالشی بزرگ است. PTEN، ژن سرکوبگر تومور که مسیر PI3K/AKT را تنظیم می‌کند، در 20–40% موارد سرطان پروستات دچار تغییر می‌شود و با تهاجمی‌تر شدن بیماری و کاهش بقا مرتبط است. این مطالعه که توسط تیم FRCB-IDIBAPS در بارسلونا انجام شد، ویژگی‌های بالینی و ترانسکریپتومیک بیماران mHSPC با بیان پایین PTEN را بررسی کرده و امضای ژنی مرتبط با PTENlow را برای پیش‌بینی پیامدهای بالینی و شناسایی اهداف درمانی جدید توسعه داد.

روش‌شناسی: رویکرد چندمرکزی و چندجانبه
این مطالعه چندمرکزی و آمبی‌سپکتیو شامل 380 بیمار mHSPC بود که نمونه‌های توموری FFPE آن‌ها با روش nCounter برای ارزیابی بیان PTEN mRNA تحلیل شد. وضعیت PTENlow با استفاده از آستانه معتبر قبلی تعریف شد. پیامدهای بالینی، شامل CRPC-FS (نقطه پایانی اولیه) و OS، با استفاده از تحلیل‌های کاپلان-مایر و مدل‌های رگرسیون کاکس ارزیابی شدند. تحلیل RNA-Seq در 60 بیمار تحت درمان با ADT + D برای شناسایی ژن‌های با بیان تفاضلی (DEGs) و مسیرهای غنی‌شده در تومورهای PTENlow انجام شد. داده‌های میکروآرایه از کارآزمایی CHAARTED (160 بیمار) برای اعتبارسنجی یافته‌ها و توسعه امضای ژنی 39-ژنی مرتبط با PTENlow استفاده شد. این امضا با مدل الاستیک-نت و تحلیل غنی‌سازی مجموعه ژن (GSEA) توسعه یافت و با مسیرهای کلیدی مانند PI3K/AKT/mTOR و IL2 مرتبط بود.

یافته‌های کلیدی: PTENlow و پیامدهای بالینی ضعیف
از 350 بیمار واجد شرایط، 28.2% PTENlow بودند. این گروه تفاوت معنی‌داری در ویژگی‌های بالینی مانند نمره گلیسون، سطح PSA یا LDH نسبت به گروه PTENwt نشان ندادند. با این حال، PTENlow با CRPC-FS کوتاه‌تر (16.6 در مقابل 29.3 ماه، HR 1.7، CI 95% 1.3–2.2، p<0.001) و OS کوتاه‌تر (40.1 در مقابل 57.9 ماه، HR 1.5، CI 95% 1.2–2.1، p=0.003) مرتبط بود. تحلیل چندمتغیره تأیید کرد که PTENlow به‌صورت مستقل با CRPC-FS (HR 1.6، CI 95% 1.2–2.1، p=0.002) و OS (HR 1.5، CI 95% 1.1–2، p=0.014) مرتبط است. در گروه‌های درمانی جداگانه، PTENlow با CRPC-FS و OS کوتاه‌تر در گروه‌های ADT و ADT + D مرتبط بود، اما در گروه ADT + ARSI تنها یک روند مشاهده شد. اعتبارسنجی با داده‌های CHAARTED تأیید کرد که PTENlow با CRPC-FS (10.7 در مقابل 15.8 ماه، HR 2.2، CI 95% 1.1–4.3، p=0.033) و OS (31.6 در مقابل 48.8 ماه، HR 2.2، CI 95% 1–4.5، p=0.039) کوتاه‌تر مرتبط است.

ویژگی‌های ترانسکریپتومیک: امضاهای ژنی و مسیرهای کلیدی
تحلیل RNA-Seq در 60 بیمار نشان داد که تومورهای PTENlow بیان بیش‌ازحد ژن‌های مرتبط با چرخه سلولی، ناپایداری کروموزومی و تهاجم سلولی را نشان می‌دهند. هشت ژن کدکننده پروتئین‌های غشایی، نه ژن مرتبط با سرطان و چهار ژن با مهارکننده‌های هدفمند شناسایی شدند. تحلیل GSEA مسیرهای بیش‌فعال مانند گیرنده استروژن، گلیکولیز، چرخه سلولی E2F، ترمیم DNA و پاسخ التهابی IL2 را در تومورهای PTENlow نشان داد، درحالی‌که مسیر گیرنده آندروژن (AR) به‌طور معنی‌داری کاهش یافته بود (p-adj=0.032). این یافته‌ها با داده‌های CHAARTED همخوانی داشت، که مسیرهای گلیکولیز، TP53، IL2 و ترمیم DNA را تأیید کرد. امضای 39-ژنی PTENlow که از داده‌های CHAARTED توسعه یافت، با AUC 0.75 و ارتباط معنی‌دار با مسیرهای PI3K/AKT/mTOR، IL2 و اینترفرون آلفا، به‌صورت مستقل با CRPC-FS (HR 1.5، CI 95% 1–2.3، p=0.036) و OS (HR 1.9، CI 95% 1.2–2.9، p=0.005) مرتبط بود.

کاربردهای بالینی: اهداف درمانی جدید
PTENlow به‌عنوان یک بیومارکر پیش‌آگهی قوی در mHSPC تأیید شد و با پیامدهای بالینی ضعیف مرتبط است. کاهش بیان مسیر AR در تومورهای PTENlow نشان‌دهنده مقاومت احتمالی به ARSI است، درحالی‌که فعال‌سازی مسیر PI3K/AKT/mTOR اهداف درمانی جدیدی را پیشنهاد می‌کند. هم‌افزایی گزارش‌شده ابیراترون در بیماران mHSPC با کمبود PTEN، پتانسیل درمان‌های هدفمند را برجسته می‌کند. امضای 39-ژنی توسعه‌یافته می‌تواند به شناسایی بیماران پرخطر و هدایت استراتژی‌های درمانی شخصی‌سازی‌شده کمک کند. ترکیب مهارکننده‌های PI3K/AKT یا ایمونوتراپی‌ها با درمان‌های استاندارد می‌تواند نتایج را بهبود بخشد. این یافته‌ها بر نیاز به آزمایش‌های بالینی برای ارزیابی درمان‌های هدفمند در بیماران PTENlow تأکید دارند.

چشم‌انداز آینده: شخصی‌سازی درمان و تحقیقات بالینی
تحقیقات آینده باید بر آزمایش‌های بالینی متمرکز شوند تا نقش درمانی مهارکننده‌های PI3K/AKT/mTOR و سایر عوامل هدفمند در بیماران PTENlow ارزیابی شود. اعتبارسنجی امضای 39-ژنی در کوهورت‌های بزرگ‌تر و متنوع‌تر ضروری است. بررسی تعاملات بین PTENlow و سایر بیومارکرها مانند RB1 و TP53 می‌تواند درک بهتری از تهاجمی بودن بیماری فراهم کند. توسعه فناوری‌های تشخیصی برای ارزیابی سریع PTEN در محیط‌های بالینی و بهبود دسترسی به درمان‌های شخصی‌سازی‌شده نیز اهمیت دارد. همکاری بین مراکز تحقیقاتی و صنعت داروسازی برای تجاری‌سازی این یافته‌ها و تبدیل آن‌ها به استراتژی‌های درمانی استاندارد کلیدی خواهد بود.

نقش بیومارکرها: تحولی در درمان سرطان پروستات
بیومارکرهایی مانند PTEN نقش مهمی در شناسایی بیماران پرخطر و هدایت درمان‌های شخصی‌سازی‌شده دارند. PTENlow نه‌تنها با پیش‌آگهی ضعیف مرتبط است، بلکه اهداف مولکولی جدیدی مانند مسیر PI3K/AKT/mTOR را برای درمان‌های هدفمند معرفی می‌کند. امضای ژنی توسعه‌یافته در این مطالعه می‌تواند به‌عنوان ابزاری برای پیش‌بینی پیامدهای بالینی و انتخاب درمان‌های مناسب استفاده شود. این رویکرد، همراه با پیشرفت در فناوری‌های تشخیصی، می‌تواند به بهبود نتایج درمانی و کاهش مرگ‌ومیر در mHSPC منجر شود.

نتیجه‌گیری: PTENlow به‌عنوان یک هدف کلیدی
بیان پایین PTEN در mHSPC با پیامدهای بالینی ضعیف و ویژگی‌های ترانسکریپتومیک متمایز، از جمله فعال‌سازی مسیرهای چرخه سلولی و ترمیم DNA و کاهش مسیر AR، مرتبط است. امضای 39-ژنی مرتبط با PTENlow ابزار پیش‌آگهی قوی‌ای ارائه می‌دهد و اهداف درمانی جدیدی را معرفی می‌کند. این یافته‌ها بر پتانسیل درمان‌های هدفمند و شخصی‌سازی‌شده در بیماران PTENlow تأکید دارند و راه را برای توسعه استراتژی‌های درمانی نوین در سرطان پروستات متاستاتیک هموار می‌کنند.

پایان مطلب/.