به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، محققان آنزیمی را شناسایی کرده‌اند که در مهاجرت سلول‌ها در بدن ما نقش دارد، نه تنها در طول تشکیل بافت طبیعی و بهبود زخم، بلکه همچنین زمانی که سلول‌های تومور متاستاز می‌دهند. این امر، این آنزیم را به یک کاندیدای جالب برای رویکردهای درمانی بالقوه در آینده تبدیل می‌کند. به عنوان مثال، برای درک ما از چگونگی رشد یک حیوان یا انسان از یک تخم بارور شده. سلول‌ها اغلب باید مسافت‌های طولانی را در داخل ارگانیسم طی کنند، به خصوص در طول رشد مغز، زمانی که رگ‌های خونی تشکیل می‌شوند، یا زمانی که سلول‌های بنیادی خون در مغز استخوان تجمع می‌یابند. با این حال، مهاجرت نادرست سلول‌ها همچنین می‌تواند به بیماری‌های جدی کمک کند. به عنوان مثال، زمانی که سلول‌های تومور بدخیم گسترش می‌یابند. در مطالعه حاضر، محققان اکنون موفق به شناسایی آنزیمی شده‌اند که در همه پستانداران وجود دارد و برای مهاجرت کارآمد سلول‌ها ضروری است: پروتئین فسفاتاز PPM1F. این آنزیم علاوه بر عملکرد بیولوژیکی منظم خود، به مهاجرت و تهاجم کارآمد سلول‌های تومور بدخیم به بافت‌ها نیز کمک می‌کند. بنابراین، PPM1F می‌تواند به عنوان یک هدف امیدوارکننده برای سرکوب متاستاز تومور در آینده عمل کند.

اینتگرین‌

 اینتگرین‌ها مولکول‌های چسبندگی سلولی تخصصی در متازوآ هستند که عملکردهای حیاتی را در طول تشکیل و نگهداری بافت انجام می‌دهند. اینتگرین‌ها از زیرواحدهای α و β جفت‌شده تشکیل شده‌اند که می‌توانند به صورت یک هترودایمر بسته روی سطح سلول وجود داشته باشند. در این ساختار، اینتگرین‌ها در اتصال لیگاند شرکت نمی‌کنند و بر این اساس، به عنوان اینتگرین‌های غیرفعال شناخته می‌شوند. با یک تغییر ساختاری گسترده، دامنه‌های بزرگ خارج سلولی زیرواحدهای α و β می‌توانند کشیده شوند و در نتیجه یک اینتگرین فعال با میل ترکیبی بالا به لیگاند ایجاد شود. این تغییر ساختاری عظیم می‌تواند یا با جداسازی فضایی دم‌های سیتوپلاسمی دو زیرواحد از درون سلول (فعال‌سازی از داخل به خارج) آغاز شود یا می‌تواند توسط یک رویداد اتصال لیگاند پشتیبانی شود که ساختار گسترش‌یافته را تثبیت می‌کند (فعال‌سازی از خارج به داخل). از آنجایی که اینتگرین‌ها فعالیت آنزیمی ذاتی ندارند، هر دو فرآیند توسط برهمکنش‌های پروتئین-پروتئین هدایت می‌شوند، به طوری که شرکای اتصال زیر واحد بتای اینتگرین به عنوان تنظیم‌کننده‌های مثبت (مثلاً پروتئین‌های داربستی تالین و کیندلین) یا منفی (مثلاً پروتئین پیوند دهنده اکتین فیلامینA) فعالیت اینتگرین عمل می‌کنند. جالب توجه است که مطالعات قبلی نشان داده‌اند که اتصال این پروتئین‌های داربستی را می‌توان با فسفوریلاسیون زیر واحد بتای اینتگرین تنظیم کرد. در ابتدا، مشخص شد که باقیمانده تیروزین موجود در موتیف اتصال تالین NPxY حفظ شده در فیبروبلاست‌های مرغ تبدیل شده به vSrc فسفریله شده است و پیشنهاد شده است که در اتصال تالین اختلال ایجاد می‌کند. با این حال، جهش‌زایی این تیروزین به یک فنیل‌آلانین غیر فسفریله شونده، تفاوتی در تشکیل تماس کانونی و عملکرد اینتگرین در داخل بدن نشان نداد. در واقع، یک مطالعه اخیر، پروتئین فسفاتاز PPM1F را به عنوان آنزیم سلولی شناسایی کرده است که موتیف T788/T789 را در اینتگرین β1 دفسفریله می‌کند. بنابراین، فعالیت PPM1F پیش‌نیاز اتصال فیلامینA به اینتگرین β1 است که باعث ایجاد ساختار بسته و غیرفعال هترودایمر اینتگرین می‌شود. بیان بیش از حد PPM1F در انواع مختلف سرطان‌های انسانی از جمله کارسینوم هپاتوسلولار، سرطان سینه و روده بزرگ گزارش شده است، که در آن‌ها سطح بیان PPM1F با افزایش تهاجم و رفتار متاستاتیک مرتبط است. در ابتدا، PPM1F به عنوان کیناز فسفاتاز وابسته به کالمودولین (CamKP) توصیف شده است، زیرا کیناز وابسته به کالمودولین II (CamKII) را دفسفریله و غیرفعال می‌کند. علاوه بر این، PPM1F همچنین POPX2 (شریک PIX 2) نامیده شده است، زیرا با فاکتور تبادل نوکلئوتید گوانین Cdc42/Rac1 PIX مرتبط می‌شود و کیناز فعال شده با p21 (PAK) را دفسفریله می‌کند. PIX از طریق اتصال به p95PKL، با پروتئین چسبندگی کانونی اصلی پاکسیلین مرتبط می‌شود که یک ارتباط فیزیکی بالقوه بین PPM1F و چسبندگی‌های کانونی مبتنی بر اینتگرین ایجاد می‌کند. اگرچه PPM1F به وضوح می‌تواند موتیف ترئونین حفاظت‌شده در زیرواحد بتای اینتگرین را در شرایط آزمایشگاهی (in vitro) دفسفریله کند و پیامدهای مستقیمی بر فعالیت اینتگرین و عملکرد اینتگرین در سلول‌های ایزوله دارد، اما پیامدهای فیزیولوژیکی این فسفاتاز به طور مفصل در پستانداران آزمایش نشده است.

ضروری برای رشد جنینی

PPM1F پیش از این با تنظیم اسکلت سلولی و کنترل فعالیت اینتگرین هر دو از اجزای مهم حرکت سلولی مرتبط بود. محققان در مطالعه جدید ابتدا اثرات از دست دادن کامل این آنزیم را در موش‌ها بررسی کردند. درست مانند انسان‌ها، موش‌ها دو نسخه از هر ژن را در ژنوم خود دارند. اگر یکی از نسخه‌های PPM1F معیوب باشد اما دیگری سالم باشد، حیوانات به طور طبیعی رشد می‌کنند و همچنین قادر به تولید مثل هستند. PPM1F در بافت‌های متعدد در بزرگسالان با سطوح بالا در مغز و سیستم خونساز بیان می‌شود.  با این حال، اگر اطلاعات ژنتیکی برای PPM1F به دلیل دو نسخه معیوب از ژن به طور کامل از دست برود، می‌توان اختلال شدید در مغز در حال رشد و سیستم عروقی را مشاهده کرد و رشد جنینی متوقف می‌شود. در آزمایش‌هایی که با سلول‌های جدا شده انجام شد محققان کشف کردند که از دست دادن PPM1F منجر به افزایش چسبندگی سلول‌ها می‌شود. سلول‌ها به شدت در حرکت خود محدود می‌شوند و به سختی روی بستر پخش می‌شوند. سلول‌های بدون PPM1F در مقایسه با سلول‌های طبیعی کوچکتر باقی می‌مانند. این تأثیر PPM1F بر چسبندگی سلول می‌تواند توضیح دهد که چرا مهاجرت سلولی در موش‌های بدون ژن PPM1F سالم مختل می‌شود.

مهاجرت سلول‌های تومور

مهاجرت سلولی در طول تشکیل بافت در جنین ضروری است. به عنوان مثال، در انسان، در فرآیندهای بهبود زخم و همچنین در متاستاز تومورها نیز نقش دارد. محققان این مطالعه تهاجم سلول‌های تومور انسانی را با استفاده از کشت سلولی بررسی کردند و نشان دادند که سطح PPM1F در رده‌های مختلف سلول‌های تومور انسانی مستقیماً با پتانسیل تهاجمی سلول‌ها مرتبط است. سرپرست این تیم تحقیقاتی افزود: اگر ما به طور خاص ژن PPM1F را در سلول‌ها خاموش کنیم، از تهاجم سلول‌های تومور حتی در مدل‌های بافتی پیچیده‌تر جلوگیری می‌شود. با این حال، اگر سلول‌های تومور را برای تولید PPM1F بیشتر دستکاری کنیم، پتانسیل آنها برای تهاجم بافتی به طور قابل توجهی افزایش می‌یابد. در واقع، سطوح بالای PPM1F در تعدادی از تومورهای انسانی یافت می‌شود، به این معنی که یافته‌های به دست آمده در کشت سلولی و از موش‌ها به احتمال زیاد می‌توانند به بدن انسان منتقل شوند. نتایج محققان نشان داد که PPM1F نقش مهمی در تنظیم مهاجرت سلولی، هم در رشد اولیه جنینی و هم در تهاجمی بودن سلول‌های تومور ایفا می‌کند. این امر PPM1F را به یک هدف امیدوارکننده برای رویکردهای درمانی آینده تبدیل می‌کند. دانشمندان اکنون امیدوارند که بینش‌های بنیادی آنها در مورد ارتباطات مولکولی بین عملکرد PPM1F و مهاجرت سلولی، انگیزه مهمی برای توسعه ترکیباتی که PPM1F را مهار می‌کنند، فراهم کند.

پایان مطلب./