به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، در یکی از تازه‌ترین پیشرفت‌های پژوهشی، گروهی از محققان با استفاده از فناوری ویرایش ژن CRISPR در مدل‌های حیوانی موفق شدند وابستگی غیرمنتظره‌ای را در تومورهای بدخیم اعصاب پیرامونی شناسایی کنند. این دسته از تومورها که به‌طور معمول با نام MPNST شناخته می‌شوند، از جمله مهاجم‌ترین و مقاوم‌ترین تومورها محسوب می‌شوند و نرخ بازگشت آن‌ها پس از درمان بسیار بالا است. پژوهشگران نشان دادند که این تومورها برای بقا و رشد خود به‌شدت به مسیر فسفات پنتوز وابسته‌اند؛ مسیری که برای تأمین انرژی، تولید NADPH و دفاع در برابر استرس اکسیداتیو ضروری است. اهمیت این کشف در آن است که نشان می‌دهد با مسدودسازی این مسیر می‌توان ضربه‌ای کاری به بقای تومورها وارد کرد. در این بررسی‌ها مشخص شد که تومورهای ناشی از فقدان ژن CDKN2A نسبت به تومورهایی که ناشی از فقدانp53  هستند، حساسیت بیشتری به اختلال در مسیر فسفات پنتوز نشان می‌دهند. این تفاوت زیستی باعث شد پژوهشگران به این نتیجه برسند که منشأ ژنتیکی تومورها می‌تواند به‌طور مستقیم الگوهای متابولیکی آن‌ها را تعیین کند. چنین مشاهده‌ای پیش از این کمتر مورد توجه قرار گرفته بود، چرا که اغلب مطالعات متابولیکی بر جنبه‌های عمومی‌تر سرطان‌ها متمرکز بودند.

نقش کلیدی آنزیم G6PD در بقا و رشد سلول‌های سرطانی

از میان اجزای مسیر فسفات پنتوز، آنزیم گلوکز-۶-فسفات دهیدروژناز یا G6PD بیشترین اهمیت را داشت. مهار آزمایشی این آنزیم نشان داد که سلول‌های سرطانی به سرعت توانایی رشد و تقسیم خود را از دست می‌دهند. دلیل اصلی آن است که با غیرفعال شدن G6PD، سطح NADPH کاهش یافته و سلول‌ها دیگر قادر به مقابله مؤثر با گونه‌های فعال اکسیژن نیستند. این وضعیت به انباشت آسیب اکسیداتیو در داخل سلول و در نهایت مرگ برنامه‌ریزی‌شده یا نکروز منجر می‌شود. نکته جالب توجه دیگر این است که وقتی مهارکننده‌های G6PD همراه با داروی شیمی‌درمانی دوکسوروبیسین تجویز شدند، اثر هم‌افزایی چشمگیری مشاهده شد. به بیان دیگر، تومورهایی که پیش‌تر در برابر شیمی‌درمانی مقاوم بودند، با ترکیب این دو روش درمانی بسیار آسیب‌پذیر شدند. چنین یافته‌ای دریچه‌ای تازه به سوی طراحی رژیم‌های درمانی ترکیبی گشوده است و می‌تواند برای بیمارانی که گزینه‌های محدودی در اختیار دارند، حیاتی باشد.

تحلیل‌های مولتی‌اُمیک و تصویری جامع از ضعف تومورها

برای درک بهتر مکانیسم‌های مولکولی، محققان از رویکردهای مولتی‌اُمیک بهره گرفتند؛ یعنی هم‌زمان داده‌های متابولومیک و ترنسکریپتومیک را مورد بررسی قرار دادند. نتایج این تحلیل‌ها آشکار ساخت که در تومورهای فاقد CDKN2A، سطح متابولیت‌هایی چون گلوکز-۶-فسفات و ۶-فسفوگلوکونات به شکل محسوسی افزایش می‌یابد. همچنین مقادیر بالای NADPH، انعکاسی از فعال بودن شدید مسیر PPP در این سلول‌ها بود. از سوی دیگر، داده‌های ترنسکریپتومیک نشان داد که بیان ژن‌های مرتبط با مسیرهای دفاع اکسیداتیو نیز افزایش یافته است. این الگو به‌روشنی بیانگر آن است که سلول‌های توموری تلاش می‌کنند از طریق تقویت سیستم‌های دفاعی درونی، خود را در برابر شرایط دشوار محیطی پایدار نگه دارند. نکته کلیدی در این میان نقش عامل رونویسی NRF2 بود که همچون یک رهبر مرکزی، شبکه‌ی دفاعی سلول را سازمان‌دهی می‌کند. افزایش فعالیت NRF2 همزمان با افزایش بیان G6PD، ترکیبی مرگبار از دیدگاه درمانی ایجاد می‌کند، چرا که تومورها با تکیه بر این دو عامل قادر می‌شوند سطح بالایی از استقامت در برابر استرس‌ها داشته باشند.

NRF2؛ حلقه اتصال استرس اکسیداتیو و رشد تومور

یافته‌های پژوهشی تأکید دارند که NRF2 نه تنها یک تنظیم‌کننده‌ی ژن‌های دفاعی در برابر استرس اکسیداتیو است، بلکه به طور مستقیم در افزایش بیان G6PD و تقویت مسیر فسفات پنتوز نقش دارد. وقتی این فاکتور به‌طور آزمایشی مهار شد، رشد تومورها کاهش یافت و سلول‌ها به شدت آسیب‌پذیر شدند. در واقع، مهار NRF2 همانند بریدن ستون اصلی ساختمانی بود که دیگر اجزای دفاعی تومور بر آن استوار هستند. در آزمایش‌های انجام‌شده روی مدل‌های حیوانی، ترکیب مهار NRF2 و G6PD نتایجی بسیار قدرتمند به همراه داشت. رشد تومورها به میزان قابل توجهی کاهش یافت و بقای حیوانات آزمایشگاهی بهبود پیدا کرد. این داده‌ها نشان می‌دهد که حمله همزمان به دو نقطه‌ی کلیدی شبکه متابولیکی می‌تواند درمان‌های ضدسرطان را کارآمدتر و پایدارتر سازد. چنین رویکردی شاید الگویی برای طراحی داروهای نسل بعدی باشد که به جای هدف‌گیری تک‌مسیر، شبکه‌ای از مسیرهای حیاتی را مختل می‌کنند.

شواهد انسانی و تأیید بالینی اهمیت مسیر PPP

یکی از نکات ارزشمند در این مطالعات، بررسی داده‌های بیماران مبتلا به MPNST بود. نمونه‌های انسانی تومور نشان دادند که همان الگوی دیده‌شده در مدل‌های حیوانی، در بافت بیماران نیز وجود دارد. یعنی بیان بالای NRF2  وG6PD همراه با فعالیت افزایش‌یافته مسیر فسفات پنتوز. بیماران با چنین پروفایلی اغلب پاسخ درمانی ضعیف‌تر و پیش‌آگهی بدتری داشتند. این موضوع تأییدی محکم بر این ایده است که هدف‌گیری PPP می‌تواند ارزش بالینی واقعی داشته باشد و محدود به آزمایشگاه نباشد. وجود چنین شواهدی از بیماران واقعی، اعتماد به نتایج این مطالعات را بالا می‌برد و امکان انتقال آن‌ها به حوزه‌ی بالینی را بیشتر می‌کند. از دیدگاه درمانی، این یافته‌ها می‌تواند به توسعه آزمایش‌های تشخیصی جدید منجر شود؛ برای مثال، سنجش سطح فعالیت NRF2 یا G6PD در نمونه‌های توموری بیماران می‌تواند راهی برای شناسایی افرادی باشد که بیشترین سود را از درمان‌های هدفمند خواهند برد.

دیدگاه‌های تازه از پژوهش‌های هم‌راستا

در دو مطالعه دیگر که هم‌راستا با این پژوهش منتشر شدند، تأکید ویژه‌ای بر نقش مسیرهای متابولیک در سرطان‌های نادر و مهاجم وجود داشت. پژوهشگران نشان دادند که تغییر در مصرف قندها و مسیرهای مرتبط با آن می‌تواند نقطه‌ی ضعف پنهانی در بسیاری از تومورها ایجاد کند. در این مطالعات نیز همانند گزارش اصلی، مسیر فسفات پنتوز به‌عنوان یک کانون آسیب‌پذیر معرفی شد. این مسیر نه تنها در تولید انرژی نقش دارد، بلکه برای ترمیم DNA و بقا تحت شرایط استرس نیز ضروری است. بنابراین، مهار آن معادل محروم‌سازی سلول‌های سرطانی از چندین ابزار دفاعی حیاتی است. همچنین، این پژوهش‌ها تأکید کردند که وابستگی متابولیکی در تومورها یکسان نیست و به شدت تحت تأثیر زمینه ژنتیکی قرار دارد. این موضوع نشان می‌دهد که در آینده نمی‌توان یک نسخه‌ی درمانی واحد برای همه‌ی بیماران ارائه داد، بلکه باید با توجه به ژنوم و پروفایل متابولیک هر بیمار، رویکردهای درمانی شخصی‌سازی‌شده طراحی کرد. چنین دیدگاهی هماهنگ با اصول پزشکی دقیق است که در سال‌های اخیر به سرعت در حال گسترش بوده است.

گام‌های بعدی و مسیر دشوار انتقال به بالین

هرچند این نتایج امیدبخش هستند، اما محققان هشدار می‌دهند که انتقال چنین یافته‌هایی به عرصه بالینی ساده نخواهد بود. نخست باید مهارکننده‌های اختصاصی و ایمن برایG6PD یاNRF2 طراحی شوند که بتوانند در بدن انسان بدون عوارض جانبی شدید عمل کنند. علاوه بر این، بررسی‌های گسترده روی حیوانات و سپس آزمایش‌های بالینی مرحله‌ای ضروری است تا ایمنی و کارایی چنین درمان‌هایی اثبات شود. ترکیب این مهارکننده‌ها با شیمی‌درمانی‌های متداول نیز نیازمند دقت بالاست، زیرا امکان دارد هم‌افزایی دارویی با عوارض ناخواسته همراه شود. با این حال، چشم‌انداز ارائه درمان‌هایی که بتوانند مقاومت دارویی را بشکنند و کیفیت زندگی بیماران را بهبود دهند، انگیزه‌ی اصلی پیشبرد این مطالعات است. اگر این مسیر به موفقیت برسد، شاهد انقلابی در درمان سرطان‌های نادر اما کشنده خواهیم بود.

جمع‌بندی

مطالعات اخیر نشان داده‌اند که تومورهای عصبی بدخیم وابستگی شدیدی به مسیر فسفات پنتوز دارند و همین وابستگی می‌تواند به‌عنوان پاشنه آشیل آن‌ها عمل کند. نقش کلیدی G6PD و فاکتور NRF2 در این فرآیند، اهداف درمانی نوینی را معرفی کرده است که می‌توانند به طراحی داروهای جدید و کارآمد بینجامند. تحلیل‌های مولتی‌اُمیک، شواهد انسانی و هم‌خوانی یافته‌ها در مطالعات مختلف همگی دست به دست هم داده‌اند تا تصویری روشن‌تر از این آسیب‌پذیری متابولیک ارائه دهند. در حالی که هنوز مسیر طولانی تا کاربرد بالینی باقی مانده است، امید می‌رود این کشف در آینده راهی برای درمان مؤثرتر و انسانی‌تر بیماران مبتلا به تومورهای مقاوم فراهم کند.

پایان مطلب./