به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، سیستم ایمنی در انسان و سایر پستانداران وظیفه پاکسازی عوامل بیماری‌زای خارجی و سلول‌های غیرطبیعی (توموری) اتولوگ را بر عهده دارد. پاکسازی مداوم سلول‌های تومور اغلب با این واقعیت مواجه می‌شود که برخی از سلول‌ها تحت فشار انتخابی سیستم ایمنی، مکانیسم‌های فرار ایمنی ایجاد می‌کنند. بیان نقاط بازرسی ایمنی (ICs) نمونه بارز این پدیده است. ICs متعلق به دسته‌ای از گیرنده‌ها هستند که در شرایط عادی، مانع از پاسخ ایمنی تطبیقی ​​​​برای جلوگیری از خودایمنی می‌شوند. گیرنده‌های IC بر روی انواع سلول‌های ایمنی، مانند لنفوسیت‌های T و سلول‌های کشنده طبیعی (NK) بیان می‌شوند. از آنجایی که لیگاندهای آنها نیز بر روی سلول‌های تومور بیان می‌شوند، تعامل آنها تمایل به مهار طیف وسیعی از سلول‌های ایمنی دارد. چندین آنتی‌بادی مونوکلونال (mAbs) که نقاط بازرسی ایمنی را مهار می‌کنند (مهارکننده‌های نقاط بازرسی ایمنی، ICIs) برای استفاده بالینی در چندین سرطان توسعه یافته و تأیید شده‌اند. ICI ها در مدل‌های موشی و آزمایش‌های بالینی انسانی مفید بوده‌اند. نتایج اولیه امیدوارکننده، انگیزه‌ای برای کار گسترده در شناسایی ICهای اضافی و توسعه ICIها برای هدف قرار دادن آنها در سرطان‌های مختلف بوده است. اگرچه درمان با ICIها نتایج امیدوارکننده‌ای در آزمایش‌های پیش‌بالینی و بالینی به همراه داشته است، اما درصد قابل توجهی (بیش از 50٪) از بیماران هنوز به ICIها پاسخ ضعیفی می‌دهند یا اصلاً پاسخ نمی‌دهند. کمبود نئوآنتی‌ژن‌ها به دلیل بار جهشی کم تومور (TMB) و تنظیم کاهشی مولکول‌های MHC-I می‌تواند منجر به آنتی‌ژن ناکافی تومور شود که منجر به نقص در ارائه آنتی‌ژن می‌شود. مکانیسم‌های جبرانی بین ICها، نفوذ ناکافی سلول‌های T (تومورهای سرد) و تجمع Tregs در محل تومور نیز می‌تواند باعث کاهش میزان پاسخ به  ICIها شود. با وجود این موانع، علاقه به یافتن ICها و ICIهای جدید جایگزین همچنان رو به افزایش است. در مقاله‌ای که اخیراً منتشر شده است، این تیم به بررسی کارهای موجود روی پروتئینی به نام TIGIT پرداخت که مانع از هدف قرار دادن و حمله مؤثر سیستم ایمنی به سلول‌های سرطانی می‌شود. TIGIT، یک پروتئین ایست بازرسی ایمنی، به عنوان یک ترمز مضاعف روی سیستم ایمنی عمل می‌کند و مانع از درگیری آن با سلول‌های سرطانی می‌شود. این پروتئین با سرکوب سلول‌های ایمنی، با یک سیگنال فعال‌کننده به نام CD226 رقابت می‌کند. پس از تحقیقات فشرده و آزمایش‌های آزمایشگاهی، دانشمندان موفق شدند عامل مهار را با یک دارو در آزمایش‌های آزمایشگاهی آزاد کنند، اما آزمایش‌های بالینی کمتر موفقیت‌آمیز بوده‌اند. طبق گفته محققان این مطالعه نتایج نامطلوب از چندین آزمایش بالینی فاز III، مانع از کاربرد بالینی TIGIT به عنوان یک هدف شده است.

TIGIT و سرکوب سیستم ایمنی

این مقاله به مکانیسم‌های زیربنایی سرکوب سیستم ایمنی با واسطه TIGIT می‌پردازد و خاطرنشان می‌کند که اگرچه درمان با  ICIها نتایج امیدوارکننده‌ای در آزمایش‌های پیش‌بالینی و بالینی به همراه داشته است، اما درصد قابل توجهی (بیش از 50٪) از بیماران هنوز به ICIها پاسخ ضعیفی می‌دهند یا اصلاً پاسخ نمی‌دهند. محققان در بررسی خود، استراتژی‌هایی را برای افزایش تعامل سیستم ایمنی با سلول‌های سرطانی ارائه می‌دهند. محققان دریافتند که اگرچه TIGIT به تنهایی کار نمی‌کند، اما وقتی با یک ترمز شناخته شده دیگر به نام PD-1 ترکیب شود، ثابت می‌شود که یک تغییر دهنده بازی است. همچنین مشخص شد که این دو عامل در بازیابی توانایی سیستم ایمنی برای تشخیص و از بین بردن سلول‌های سرطانی مؤثرتر هستند. PD-1 یا مرگ برنامه‌ریزی شده-1، یک پروتئین حیاتی ایست بازرسی ایمنی است و همراه با TIGIT، هر دو می‌توانند برای سرکوب سیستم ایمنی عمل کنند بطوریکه مسدود کردن هر دو، بسیار مؤثرتر از مسدود کردن هر یک به تنهایی است.

استراتژی‌های جدید و مسیرهای آینده

محققان ادعا می‌کنند که با رویکرد جدید، حوزه ایمونوتراپی مبتنی بر مهارکننده‌های نقاط کنترل ایمنی فراتر از آنتی‌بادی‌های سنتی رفته است. سرپرست این مطالعه افزود: تمرکز اکنون بر توسعه استراتژی‌های نوآورانه نسل بعدی، از جمله آنتی‌بادی‌های دو اختصاصی که همزمان TIGIT و PD-1 را هدف قرار می‌دهند، داروهای مولکول کوچک که می‌توانند مؤثرتر باشند، و درمان‌های سلولی مهندسی‌شده (سلول‌های CAR-T) است که برای مقاومت در برابر اثر ترمز TIGIT طراحی شده‌اند. در حال حاضر، محققان در حال توسعه رویکردهای نوآورانه‌ای مانند آنتی‌بادی‌های دو اختصاصی، داروهای مولکول کوچک و سلول‌های CAR-T مهندسی‌شده ژنتیکی هستند تا TIGIT را به طور مؤثرتر و با عوارض جانبی کمتر هدف قرار دهند. گیرنده‌های نقاط کنترل ایمنی (IC) پاسخ‌های ایمنی را به طور منفی تنظیم می‌کنند و نقش‌های حیاتی در حفظ تحمل به خود و جلوگیری از خودایمنی ایفا می‌کنند.  با این حال، سلول‌های تومور می‌توانند از این مسیرها برای فرار از شناسایی و تخریب سیستم ایمنی استفاده کنند. TIGIT به عنوان یک گیرنده کلیدی ایست بازرسی ایمنی ظاهر شده است که اثرات سرکوب‌کننده سیستم ایمنی را از طریق مکانیسم‌های مستقیم و غیرمستقیم اعمال می‌کند. در حالی که مطالعات پیش‌بالینی با آنتی‌بادی‌های مونوکلونال مسدودکننده TIGIT فعالیت ضد توموری امیدوارکننده‌ای را نشان داده‌اند، آزمایش‌های بالینی مونوتراپی ضد TIGIT نتایج ناامیدکننده‌ای را نشان داده‌اند و توجه را به سمت استراتژی‌های جایگزین معطوف کرده‌اند. تحقیقات این مطالعه بر کشف و اعتبارسنجی مهارکننده‌های مبتنی بر پپتید علیه TIGIT متمرکز است که پتانسیل بهبود نفوذ بافت، کاهش ایمنی‌زایی و ایجاد مشخصات ایمنی بهبود یافته را دارند.

علاقه به صنعت و پیامدهای بالینی

اگرچه این بررسی به‌تازگی منتشر شده، اما توجه قابل توجهی را به خود جلب کرده است. محققان امیدوارند که این بررسی توجه شرکت‌های بزرگ داروسازی و جامعه تحقیقاتی انکولوژی را به خود جلب کند. محققان بر پیامدهای عملی مطالعه خود برای درمان سرطان تأکید می‌کنند و می‌گویند که انتظار می‌رود توسعه درمان‌های ترکیبی TIGIT/PD-1 نتایج را برای بیماران سرطانی، به ویژه آنهایی که در برابر ایمونوتراپی‌های فعلی مقاوم هستند، بهبود بخشد. در عین حال، محققان امیدوارند که صنعت داروسازی از یافته‌های جدید برای ایجاد انواع جدیدی از داروها مانند آنتی‌بادی‌های دو اختصاصی و مهارکننده‌های مولکول کوچک استفاده کند که می‌توانند مؤثرتر و آسان‌تر از آنتی‌بادی‌های سنتی تجویز شوند. مهندسی سلول‌های CAR-T (نوعی سلول درمانی) برای مقاومت در برابر ترمز TIGIT، آنها را در برابر تومورهای جامد قوی‌تر می‌کند. با این حال چالش‌های عمده‌ای پیش رو است، به ویژه شناسایی اینکه کدام بیماران سود خواهند برد، زیرا آزمایش‌های فعلی فاقد نشانگرهای زیستی قابل اعتماد برای پیش‌بینی موفقیت هستند. همچنین هنوز چندین شکاف دانشی وجود دارد که باید برطرف شود، مانند یافتن نشانگرهای زیستی قابل اعتماد برای انتخاب بیمارانی که به احتمال زیاد به درمان ضد TIGIT پاسخ می‌دهند. دانشمندان باید آنتی‌بادی‌های دو اختصاصی، مهارکننده‌های مولکول کوچک و داروهای مبتنی بر پپتید را بیشتر توسعه داده و از نظر بالینی آزمایش کنند و آنتی‌بادی‌هایی با نواحی Fc خاص یا نواحی قابل تبلور قطعه‌ای را مهندسی کنند تا سلول‌های T تنظیمی را در تومور به طور انتخابی و بدون آسیب رساندن به سلول‌های ایمنی مؤثر، تخلیه کنند. چالش‌های دیگر مربوط به ترکیب انسداد TIGIT با سایر روش‌های درمانی مانند واکسن‌های سرطان یا داروهایی است که سایر نقاط بازرسی ایمنی مانند LAG-3 را برای درمان تومورهای سرد هدف قرار می‌دهند.

پایان مطلب./