به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، محققان مجموعه‌ای بی‌سابقه از تک‌سلول‌هایRNA را از بافت دئودنوم مبتلایان به سلیاک و افراد سالم کنار هم قرار داده‌اند تا به کنکاشی عمیق‌تر در نحوه‌ی تعامل میان سلول‌های ایمنی، بافت پیوندی (استرومال) و پوششی (اپیتلیال) بپردازند؛ نتیجه، داده‌ای شامل بیش از دویست هزار سلول است که تحولات ساختاری و عملکردی دستگاه گوارش در سلیاک را در ابعادی تازه روشن ساخته است. این خوانش دقیق، نشان می‌دهد که در شرایط بیماری، سلول‌های بنیادی و سلول‌های ترشحی در بافت اپیتلیال افزایش و در مقابل، سلول‌های جذب‌کننده‌ی مواد غذایی کاهش می‌یابند؛ تغییراتی که با برجستگی و پهن شدن کرپ‌ها (کریپت) و صاف‌شدن پرزهای (ویلی) مخاط همراه است.

اتحاد سلول‌های فیبروبلاست و پیام‌های التهابی

در دل این تغییرات، نقش فیبروبلاست‌های شاخص با نام‌هایNRG1 وSMOC2 برجسته می‌شود: تعداد آن‌ها و فعالیت‌های ژنتیکی‌شان در حالت بیماری تقویت شده است. به‌علاوه، ارتباط نزدیک آن‌ها با سیگنال‌های التهابی مانند IL-1β از سلول‌های میلوئیدی و  IFN-γ از سلول‌های لنفوییدی، نشان می‌دهد که شاخه‌ای از فیبروبلاست‌ها برای حمایت از بازبرنامه‌ریزی سلولی در اپیتلیوم وارد عمل می‌شوند. چنین برداشت شده که اپیتلیال جدیدی در حال شکل‌گیری است که به‌واسطه‌ی تعامل تنگاتنگ با میکرومحیط استرومال و ایمنی، مسیرهای متفاوتی را طی می‌کند، گویی یک طراحی پیچیده از ارتباطات درون‌بافتی رخ می‌دهد که پیش از این ناشناخته مانده بود.

تصویری فراگیر با استفاده از نقشه‌ی فضایی

در مقاله‌ای دیگر، گروهی از پژوهشگران با استفاده از ترکیب اسکریپت فضایی (spatial transcriptomics) و تک‌سلولی، شبکه‌ای از تعاملات میان سلول‌های ایمنی، اپیتلیال و استرومال در بافت روده‌ی کوچک را ترسیم کرده‌اند. آن‌ها نشان داده‌اند که در سلیاک، جمعیت اپیتلیال به سمت حالت پیش‌ساز (پروژنیتور) می‌رود و پاسخ‌های ناشی از اینترفرون تغییری گسترده در بیان ژن ایجاد می‌کند. هم‌زمان، تغییرات پیچیده‌ای در جمعیت سلول‌های ایمنی مثل سلول‌های T تنظیم‌کننده و نوع TFH، CD8+ و γδ Tرخ می‌دهد که با آرایه‌های گیرنده‌ی آنتی‌ژنی تغییر یافته همراه شده‌اند. این جزئیات فضایی، لایه‌هایی از شبکه‌های سیگنالی و ساختارهای التهابی را آشکار می‌کنند که با نواحی ویژه‌ای از تجمع سلولی در ارتباط است؛ مناطقی که شاید هدف درمانی بالقوه باشند.

یک تصویر واحد از سلیاک متصل

این دو مطالعه اگرچه از زوایای متفاوت بررسی شده‌اند. یکی بر تغییرات فیبروبلاستی و تعامل سلولی تک‌سلولی، دیگری بر ساختارهای فضایی و شبکه‌های ایمنی. سلیاک صرفاً یک بیماری اپیتلیال نیست، بلکه نتیجه‌ی پویایی شبکه‌ای میان ایمنی، فیبروبلاست‌ها و اپیتلیوم است. تغییر در یک بخش، واکنش به تغییر در بخش دیگر را رقم می‌زند؛ به‌ویژه وقتی پیام‌های التهابی راهی برای بازبرنامه‌ریزی بافت فراهم می‌کنند، فیبروبلاست‌ها به میان وهـجـت می‌آیند تا اپیتلیوم را بازآفرینی کنند. با تمرکز بر این‌که فیبروبلاست‌ها و پیام‌های IL-1β و IFN-γ در زنجیره‌ی اثرات قرار دارند، پژوهشگران مسیرهای تازه‌ای برای تداخل‌های درمانی نشان داده‌اند. اگر بتوان این مسیرها را هدف گرفت، شاید بتوان روند بازبرنامه‌ریزی آسیب‌زای اپیتلیوم را کنترل یا تعدیل کرد. این می‌تواند دریچه‌ای باشد برای درمان‌هایی که وعده‌ی عبور از رژیم سخت بدون گلوتن را می‌دهند. به‌علاوه، نقشه‌ی فضایی مکان تجمع‌های التهابی و شبکه‌های مولکولی را مشخص کرده که می‌تواند به شناسایی نواحی حساس درمانی کمک کند. محققانی که این کار را پیش برده‌اند، ضمن اشاره به اهمیت مشارکت بیماران، بر این نکته تأکید داشته‌اند که بدون اجازه و همکاری انسانی، چنین تصویری از بیماری هرگز فراهم نمی‌شد.

نقش متابولیسم در تغییرات اپیتلیال

یکی از جنبه‌هایی که کمتر در بررسی‌های گذشته به آن پرداخته شده، تأثیر متابولیسم سلولی بر بازبرنامه‌ریزی اپیتلیوم است. پژوهشگران نشان داده‌اند که در بیماران سلیاک، تغییراتی در مسیرهای متابولیکی سلول‌های اپیتلیال رخ می‌دهد که نه‌تنها بر تولید انرژی تأثیر می‌گذارد، بلکه مسیرهای سیگنال‌دهی مرتبط با رشد و تمایز را نیز بازتنظیم می‌کند. به‌عنوان نمونه، اختلال در مسیرهای اکسیداتیو و افزایش اتکای سلول‌ها به گلیکولیز موجب می‌شود که تقسیم سریع‌تر و بازتولید گسترده‌تر سلول‌ها رخ دهد، اما در عین حال کیفیت و عملکرد طبیعی آن‌ها کاهش یابد. این الگوها در کنار سیگنال‌های ایمنی، زمینه‌ای را فراهم می‌کنند که اپیتلیوم به‌جای تکمیل نقش‌های جذب و دفاع، بیشتر در حالت نابالغ و آسیب‌پذیر باقی بماند. از این منظر، متابولیسم به‌عنوان حلقه‌ی گمشده‌ای مطرح می‌شود که نشان می‌دهد چگونه تعامل میان ایمنی و استرومال، با تنظیم انرژی سلول‌ها در سطح بنیادی‌تر گره خورده است.

میکروبیوم به‌عنوان تنظیم‌کننده‌ی پنهان

یافته‌های اخیر همچنین به نقش میکروبیوم روده در تعدیل تغییرات اپیتلیال و ایمنی اشاره دارند. بررسی‌های مقایسه‌ای نشان داده است که ترکیب باکتریایی در بیماران سلیاک نسبت به افراد سالم تفاوت‌های محسوسی دارد؛ گونه‌هایی که در شرایط طبیعی با تولید متابولیت‌های ضدالتهابی مانند اسیدهای چرب کوتاه‌زنجیر به تعادل کمک می‌کنند، در سلیاک کاهش یافته‌اند. در مقابل، گونه‌هایی با توانایی تحریک مسیرهای التهابی بیشتر مشاهده می‌شوند. این تغییرات می‌تواند به‌طور غیرمستقیم فیبروبلاست‌ها و سلول‌های ایمنی را فعال کند و موجب تقویت سیگنال‌هایی شود که بازبرنامه‌ریزی اپیتلیوم را تشدید می‌کنند. بنابراین میکروبیوم نه صرفاً یک همراه جانبی، بلکه عاملی مرکزی در حلقه‌ی ارتباطی ایمنی،استرومال و اپیتلیال است. اهمیت این یافته آن است که امکان مداخله از طریق پروبیوتیک‌ها، پری‌بیوتیک‌ها یا حتی رژیم‌های غذایی دقیق‌تر مطرح می‌شود، بدون آن‌که الزاماً به مسیرهای دارویی پیچیده نیاز باشد.

اهمیت بالینی و چالش‌های ترجمه به درمان

با وجود روشن‌شدن این شبکه‌های پیچیده، ترجمه‌ی یافته‌ها به درمان‌های بالینی چالش‌های فراوانی دارد. نخست آن‌که مسیرهای ایمنی و استرومال چندلایه و به‌شدت وابسته به زمینه هستند؛ به‌عبارت دیگر، مهار یک سیگنال خاص مانند IFN-γ ممکن است اثرات مثبت بر اپیتلیوم داشته باشد، اما در عین حال عملکردهای حیاتی سیستم ایمنی را تضعیف کند. دوم آن‌که تنوع بیماران سلیاک از نظر ژنتیکی و محیطی بالاست و نمی‌توان نسخه‌ای یکسان برای همه تجویز کرد. به‌همین دلیل، پژوهشگران تأکید دارند که درمان‌های آینده باید شخصی‌سازی شوند و بر پایه‌ی پروفایل ایمنی و میکروبی هر فرد طراحی گردند. این رویکرد، هرچند دشوار، اما می‌تواند برای نخستین بار از رویکرد صرفاً پرهیز غذایی فراتر رود و به درمان‌هایی منجر شود که بر اساس شناخت عمیق از اکوسیستم سلولی بیمار ساخته می‌شوند. در این مسیر، ترکیب داده‌های تک‌سلولی، فضایی و متابولیکی شاید همان ابزاری باشد که راه را برای مداخلات هدفمند هموار می‌کند. در مجموع، این دو مطالعه یک دیدگاه همگرا ارائه می‌دهند: بیماری سلیاک را باید ساختاری سه‌بعدی دانست، نه صرفاً از نظر مولکولی، بلکه از منظر تعاملات سلولی. با بهره‌گیری از داده‌های تک‌سلولی و فضایی، تصویر تاریکی که تا پیش از این فقط بخشی از آن دیده می‌شد، روشن شده است. اکنون جایی برای بررسی مسیرهای سیگنالی، مدیریت بازبرنامه‌ریزی اپیتلیوم و مداخله‌ی هدفمند برای تعدیل پاسخ‌های التهابی باز شده است. این نه یک چشم‌انداز، که گامی واقعی در درک و درمان بیماری است.

پایان مطلب./