به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، استامینوفن یا پاراستامول یکی از پرمصرف‌ترین داروهای مسکن و تب‌بر در جهان است که به دلیل دسترسی آسان، قیمت پایین و تجویز گسترده، در بسیاری از کشورها به‌عنوان نخستین انتخاب برای کاهش درد و تب شناخته می‌شود. با این حال، همین دسترسی فراگیر باعث شده که اوردوز یا مصرف بیش از حد آن به یک معضل جدی بهداشت عمومی تبدیل شود. آمارها نشان می‌دهد که مسمومیت با استامینوفن یکی از دلایل اصلی نارسایی حاد کبدی در ایالات متحده و بسیاری از نقاط دیگر دنیاست. هرچند آنتی‌دوت شناخته‌شده‌ای به نام N-استیل‌سیستئین (NAC) برای درمان این مسمومیت وجود دارد، اما کارایی آن محدود به بازه زمانی بسیار کوتاهی است و در مواردی که فرد دیر به بیمارستان مراجعه کند یا اوردوز شدید باشد، اغلب مؤثر واقع نمی‌شود. در چنین شرایطی، گزینه‌های درمانی بسیار اندک‌اند و بسیاری از بیماران تنها با پیوند کبد شانس بقا پیدا می‌کنند. این واقعیت تلخ ضرورت یافتن راهکارهای نوین و مؤثر برای مقابله با آسیب کبدی ناشی از استامینوفن را دوچندان کرده است.

نقش مولکول YM81 در درمان

در یک دستاورد علمی تازه، پژوهشگران موفق به طراحی یک مولکول کوچک به نام موقتYM81 شدند که می‌تواند به‌طور مستقیم پروتئینGSDMD را مهار کند. این پروتئین نقش کلیدی در فرایند پیروپتوزیس، نوعی مرگ سلولی وابسته به التهاب ایفا می‌کند. هنگامی کهGSDMD فعال می‌شود، منافذی در غشای سلول ایجاد کرده و منجر به خروج سیتوکین‌های التهابی و در نهایت مرگ سلول همراه با التهاب شدید می‌شود. پژوهشگران نشان دادند که تزریقYM81 به مدل‌های حیوانی دچار آسیب کبدی ناشی از اوردوز استامینوفن، نه‌تنها سطح آنزیم‌های کبدی مانندAST وALT را به میزان قابل توجهی کاهش داد، بلکه بهبود قابل ملاحظه‌ای در بافت‌شناسی کبدی نیز ایجاد کرد. نکته مهم‌تر اینکه این اثرات محافظتی حتی در شرایطی مشاهده شد که درمان با تأخیر آغاز شده بود؛ وضعیتی که در درمان بالینی بسیار رایج است. این نتایج نشان می‌دهد YM81 می‌تواند مسیر جدیدی برای درمان مواردی که NAC بی‌اثر است، فراهم کند. برای درک اهمیت این یافته، باید نقشGSDMD در پاتوفیزیولوژی آسیب کبدی ناشی از استامینوفن بررسی شود. هنگامی که دوز بالای استامینوفن در بدن تجمع می‌یابد، متابولیت‌های سمی آن به میتوکندری‌ها آسیب می‌زنند و تولید استرس اکسیداتیو افزایش می‌یابد. این روند منجر به فعال‌سازی اینفلامازوم، به‌ویژه NLRP3، می‌شود. فعال شدن این مجموعه پروتئینی درون‌سلولی در نهایت GSDMD را برش داده و به شکل فعال درمی‌آورد. فرم فعال‌شده‌یGSDMD منافذی در غشای سلول باز می‌کند که راه را برای آزاد شدن سیتوکین‌هایی همچونIL-1β وIL-18 و شروع یک التهاب شدید هموار می‌سازد. این چرخه معیوب باعث گسترش آسیب کبدی، مرگ بیشتر سلول‌ها و وخامت بالینی بیمار می‌شود. به همین دلیل، هدف‌گیری مستقیم GSDMD به‌عنوان آخرین حلقه اجرایی این زنجیره التهابی، رویکردی منطقی و قدرتمند محسوب می‌شود که YM81 دقیقاً بر آن تمرکز دارد.

گام‌های موفق در مهار NLRP3/GSDMD

در حالی که مهار مستقیمGSDMD توسط YM81افق تازه‌ای گشوده است، تحقیقات دیگری نشان داده‌اند که مهار بالادستی مسیر نیز می‌تواند نتایج مشابهی داشته باشد. در یکی از مطالعات برجسته، موش‌هایی که به‌طور ژنتیکی فاقد پروتئینNLRP3 در هپاتوسیت‌های خود بودند، نسبت به آسیب کبدی ناشی از استامینوفن مقاومت بیشتری نشان دادند. این موش‌ها نه تنها آنزیم‌های کبدی پایین‌تری داشتند، بلکه بقای کلی آن‌ها نیز به طور معناداری افزایش یافته بود. افزون بر این، استفاده دارویی از ترکیباتی مانندMCC950 (یک مهارکننده اختصاصی NLRP3) و دیسالفیرام (دارویی شناخته‌شده در درمان اعتیاد به الکل که توانایی مهار GSDMD دارد) نیز اثرات مشابهی به همراه داشت. نتایج این تحقیقات بیانگر آن است که بلوکه کردن مسیر NLRP3/GSDMD، چه به‌صورت ژنتیکی و چه با مداخله دارویی، می‌تواند از مرگ سلولی و التهاب شدید جلوگیری کرده و به ترمیم بافتی کمک کند. جالب‌تر آنکه این مداخلات همچنین بیان پروتئین‌های مرتبط با بازسازی سلولی مانند PCNA و CCND1 را افزایش داده و فرآیند ترمیم کبدی را تسریع می‌کنند.

اینفلاسم‌سوم و شبکه پیچیده التهاب

یکی دیگر از محورهای مهم در مطالعات اخیر، بررسی شبکه گسترده‌ای از مسیرهای التهابی است که در ایجاد و تشدید آسیب کبدی نقش دارند. مرورهای جامع نشان می‌دهد که فعال‌سازی انفلامازومNLRP3 تنها بخشی از ماجراست. مسیرهای متعددی مانند TLR4 (گیرنده شبه تولی ۴)، NF-κB (یک فاکتور رونویسی کلیدی در التهاب)، HMGB1 (پروتئین تنظیمی آزادشده از سلول‌های آسیب‌دیده) و مسیرهای مرتبط با استرس اکسیداتیو همگی به‌صورت هم‌زمان در این فرآیند دخالت دارند. در این شرایط پیچیده، مهارکننده‌های GSDMD یا NLRP3 به‌تنهایی می‌توانند مؤثر باشند، اما پژوهشگران معتقدند ترکیب آن‌ها با سایر مداخلات دارویی یا حتی ترکیبات طبیعی با خاصیت ضدالتهابی، ممکن است قدرت بیشتری در کنترل آسیب کبدی داشته باشد. به عنوان مثال، برخی ترکیبات گیاهی مانند فلاونوئیدها یا آنتی‌اکسیدان‌ها در مطالعات حیوانی توانسته‌اند شدت التهاب و استرس اکسیداتیو را کاهش دهند و همین موضوع چشم‌انداز جالبی برای ترکیب درمان‌های نوین ایجاد کرده است. اگرچه نتایج به‌دست‌آمده تاکنون بسیار امیدوارکننده‌اند، اما باید به خاطر داشت که تمام این دستاوردها هنوز در مرحله آزمایشگاهی یا پیش‌بالینی هستند. تبدیل یک مولکول مانندYM81 به دارویی ایمن و مؤثر برای انسان، نیازمند گذر از مسیر طولانی کارآزمایی‌های بالینی است. در این مسیر، پرسش‌های مهمی وجود دارد: آیاYM81 در دوزهای مختلف ایمن خواهد بود یا خیر. پاسخ به این پرسش‌ها تنها با مطالعات دقیق بالینی ممکن است. همچنین باید در نظر داشت که مکانیسم‌های پیچیده بدن انسان ممکن است پاسخ‌های متفاوتی نسبت به مدل‌های حیوانی نشان دهند، بنابراین نمی‌توان تنها بر داده‌های حیوانی تکیه کرد. با این حال، تجربه نشان داده است که مهار مسیرهای التهابی اگر با دقت طراحی شود، می‌تواند تحولی اساسی در درمان بیماری‌های مرتبط با التهاب ایجاد کند.

افق جدید در درمان بیماری‌های التهابی

یکی از نکات جالب در تحقیقات اخیر این است که مهارکننده‌هایGSDMD تنها محدود به درمان آسیب کبدی ناشی از استامینوفن نیستند. از آنجا که GSDMDو مسیرهای مرتبط با پیروپتوزیس در بسیاری از بیماری‌های التهابی فعال می‌شوند، امکان گسترش کاربرد این داروها به حوزه‌های وسیع‌تری وجود دارد. بیماری‌هایی مانند آرتریت روماتوئید، سپسیس، بیماری‌های التهابی روده، نقرس و حتی اختلالات عصبی‌تخریب‌گر مانند آلزایمر و پارکینسون نیز با فعال‌سازی این مسیرها مرتبط دانسته شده‌اند. بنابراین، کشف مولکول‌هایی مانند YM81 نه‌تنها می‌تواند جان هزاران بیمار مبتلا به نارسایی کبدی ناشی از اوردوز استامینوفن را نجات دهد، بلکه شاید در آینده راه را برای درمان بیماری‌های مزمن و پیچیده‌ای هموار کند که تاکنون درمان قطعی برای آن‌ها وجود نداشته است. به‌طور کلی تحقیقات اخیر تصویری روشن از یک راهبرد نوین برای مقابله با آسیب کبدی ناشی از استامینوفن ترسیم کرده است. از مهار مستقیم GSDMD با مولکول نوظهورYM81 گرفته تا مهار بالادستی مسیر NLRP3 و بررسی شبکه گسترده التهاب، همگی نشان می‌دهند که کنترل پیروپتوزیس می‌تواند نقطه عطفی در درمان این بیماری باشد. گرچه چالش‌های زیادی برای تبدیل این یافته‌ها به درمان‌های بالینی وجود دارد، اما امیدواری فراوانی نیز شکل گرفته است که شاید در آینده نزدیک، بیماران مبتلا به AILI دیگر مجبور به اتکا صرف بهNAC یا پیوند کبد نباشند. به نظر می‌رسد دوران تازه‌ای در حال آغاز شدن است؛ دورانی که در آن هدف‌گیری هوشمندانه مسیرهای التهابی می‌تواند سرنوشت بیماران را تغییر دهد.

پایان مطلب./