به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، یک پروتئین سمی منافذ پویایی را در غشای سلول‌های مغزی تشکیل می‌دهد و این ممکن است کلید درک چگونگی ایجاد بیماری پارکینسون باشد. این نتیجه‌گیری یک مطالعه جدید است، جایی که محققان روشی پیشرفته برای ردیابی حملات مولکولی در زمان واقعی ایجاد کرده‌اند.

بیماری پارکینسون

یکپارچگی غشاء برای بقای سلولی اساسی است و به عنوان یک مانع و یک بستر پویا برای فرآیندهای بیولوژیکی مانند سیگنالینگ، انتقال و انتقال انرژی عمل می‌کند. اختلال در غشاء می‌تواند عملکرد سلولی را به شدت به خطر اندازد، به ویژه در بیماری‌های نورودژنراتیو، که در آن آسیب غشاء در از دست دادن عملکرد عصبی و مرگ سلولی نقش دارد. بیماری پارکینسون اغلب به طور نامحسوس شروع می‌شود. لرزش خفیف در دست و کمی سفتی. اما با گذشت زمان، سلول‌های مغزی شروع به مردن می‌کنند و علائم بدتر می‌شوند. علت آن مدت‌ها یک راز باقی مانده بود.  اما دانشمندان اکنون ممکن است یک قدم به توضیح آن نزدیک‌تر شده باشند. در مرکز توجه، پروتئین α-سینوکلئین قرار دارد که در ارتباط سلول به سلول در مغز سالم نقش دارد. با این حال، در پارکینسون، این پروتئین شروع به رفتار غیرطبیعی می‌کند و به صورت ساختارهای سمی جمع می‌شود. تاکنون، بیشتر تحقیقات بر روی تجمعات بزرگی به نام فیبریل‌ها متمرکز بوده است که در بافت مغز بیماران مبتلا به پارکینسون قابل مشاهده هستند. اما یک مطالعه جدید بر روی ساختارهای کوچکتر، کمتر شناخته شده و سمی‌تر تمرکز دارد: الیگومرهای α-سینوکلئین. به گفته محققان، اینها همان‌هایی هستند که سوراخ‌های میکروسکوپی در غشای سلول‌های عصبی ایجاد می‌کنند.

پروتئین α-سینوکلئین

 در همین راستا، تجمع پروتئین α-سینوکلئین (α-Syn) هم در آسیب‌شناسی بیماری و هم در پیشرفت اختلال نورودژنراتیو رایج پارکینسون (PD) و سایر سینوکلئینوپاتی‌ها نقش اساسی دارد. α-Syn یک پروتئین ذاتاً بی‌نظم است که فرض می‌شود در تنظیم و انتقال وزیکول سیناپسی نقش دارد. با این حال، تاخوردگی نادرست و تجمع α-Syn با تشکیل انکلوزیون‌های پروتئینی پاتولوژیک به نام اجسام لوی و همچنین الیگومرهای محلول α-Syn (αSOs) مرتبط است. این الیگومرها عامل کلیدی در اختلال غشاء و اختلال عملکرد عصبی متعاقب آن محسوب می‌شوند و نسبت به گونه‌های فیبریلی شناخته‌شده‌تر، سمیت سلولی بیشتری در هر جرم دارند. در حالی که نشان داده شده است که αSOها یکپارچگی غشای لیپیدی را به خطر می‌اندازند، مکانیسم این رویداد هنوز به خوبی درک نشده است.  ناهمگونی ذاتی αSOها چالش مهمی را برای روشن کردن رابطه ساختار-عملکرد ایجاد می‌کند. برخلاف فیبریل‌ها، که بسیار یکنواخت هستند و ساختارهای اتمی ایجاد می‌کنند، αSOها به عنوان جمعیتی متنوع با اندازه‌ها، ترکیب‌ها و پتانسیل سمی متفاوت وجود دارند. به طور کلی، αSOها را می‌توان به دو نوع متمایز تقسیم کرد: الیگومرهای روی مسیر، که به عنوان واسطه در تشکیل فیبریل عمل می‌کنند، و الیگومرهای خارج از مسیر که از طریق یک فرآیند جایگزین که منجر به تشکیل فیبریل نمی‌شود، ایجاد می‌شوند. مطالعات آزمایشگاهی، αSOها را در هر دو زیربخش تولید کرده‌اند که بسته به شرایطی که تحت آن تشکیل می‌شوند، خواص ساختاری و عملکردی متمایزی دارند. این تنوع، علاوه بر ناهمگونی ذاتی، مانع از توسعه یک مدل واحد برای چگونگی ایجاد سمیت توسط برهمکنش‌های αSO-غشاء شده است. این مطالعه بر روی الیگومر سمی خارج از مسیر تمرکز دارد که به طور خود به خود در طول فیبریلاسیون تشکیل می‌شود و به عنوان یک گونه پایدار و سمی که منجر به فیبریل نمی‌شود، تجمع می‌یابد. از این رو، اعتقاد بر این است که آنها از نظر فیزیولوژیکی مرتبط هستند و احتمالاً در مغز بیماران مبتلا به پارکینسون وجود دارند. با توجه به سمیت سلولی αSO، شناسایی لیگاندهای با میل ترکیبی بالا برای کاربردهای درمانی و تشخیصی بسیار مورد توجه است. یک نمونه از لیگاندهای کوچک، نانوبادی‌ها (NBها) هستند. NBها دامنه‌های متغیر اصلاح‌شده‌ای هستند که از آنتی‌بادی‌های فقط زنجیره سنگین، نوع متمایزی از آنتی‌بادی‌های موجود در شترسانان، مشتق شده‌اند. به دلیل پایداری، اختصاصیت بالا و توانایی فرضی عبور از سد خونی-مغزی، پیشنهاد شده است که این‌ها پتانسیل درمانی بالایی دارند.

غلتیدن در سلول‌ها

طبق ادعای محققان این مطالعه، آنها اولین کسانی هستند که مستقیماً مشاهده می‌کنند چگونه این الیگومرها منافذ را تشکیل می‌دهند. این فرآیند در سه مرحله انجام می‌شود. ابتدا، الیگومرها به غشا متصل می‌شوند، به خصوص در نواحی منحنی. سپس تا حدی خود را وارد غشا می‌کنند. در نهایت، آنها منفذی تشکیل می‌دهند که به مولکول‌ها اجازه عبور می‌دهد و به طور بالقوه تعادل داخلی سلول را مختل می‌کند. اما اینها سوراخ‌های ایستا نیستند. منافذ دائماً مانند درهای چرخان کوچک باز و بسته می‌شوند. این رفتار پویا ممکن است به توضیح اینکه چرا سلول‌ها بلافاصله نمی‌میرند، کمک کند. اگر منافذ باز بمانند، سلول‌ها احتمالاً خیلی سریع از بین می‌روند. اما از آنجا که باز و بسته می‌شوند، پمپ‌های خود سلول ممکن است بتوانند موقتاً جبران کنند.

فیلم مولکولی در حرکت آهسته

این اولین باری است که چنین دینامیک منافذی در زمان واقعی مشاهده می‌شود. این امر توسط یک پلتفرم تجزیه و تحلیل تک وزیکولی تازه توسعه یافته امکان‌پذیر شده است که به محققان اجازه می‌دهد تا تعاملات بین پروتئین‌های منفرد و وزیکول‌های منفرد را دنبال کنند. وزیکول‌ها حباب‌های مصنوعی کوچکی هستند که غشاهای سلولی را تقلید می‌کنند و به عنوان مدل‌های ساده شده‌ای از سلول‌های واقعی عمل می‌کنند.

راه طولانی تا درمان

در واقع، این تیم پیش از این نانوبادی‌ها یعنی قطعات کوچک آنتی‌بادی را که به طور خاص برای اتصال به این الیگومرها توسعه داده شده‌اند، آزمایش کرده است. آنها به عنوان ابزارهای تشخیصی بسیار انتخابی نویدبخش نشان می‌دهند. با این حال، به عنوان یک درمان، هنوز راه درازی در پیش است. نانوبادی‌ها مانع تشکیل منافذنمی شوند. اما آنها هنوز هم ممکن است به تشخیص الیگومرها در مراحل بسیار اولیه بیماری کمک کنند. این بسیار مهم است، زیرا پارکینسون معمولاً تنها پس از بروز آسیب قابل توجه عصبی تشخیص داده می‌شود. این مطالعه همچنین نشان می‌دهد که منافذ به طور تصادفی تشکیل نمی‌شوند. آنها تمایل دارند در انواع خاصی از غشاها به ویژه آنهایی که شبیه غشاهای میتوکندری، کارخانه‌های انرژی سلول هستند ظاهر شوند. این می‌تواند نشان دهد که آسیب از آنجا شروع می‌شود. با این حال، محققان تأکید می‌کنند که این مطالعه در سیستم‌های مدل انجام شده است  نه در سلول‌های زنده. گام بعدی تکرار یافته‌ها در بافت بیولوژیکی است، جایی که عوامل پیچیده‌تری نقش دارند.

پایان مطلب./