به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، مطالعه‌ای جامع از بیمارستان غرب چین، دانشگاه سیچوان، مکانیسم‌های مولکولی پیچیده‌ای را که سیتومگالوویروس انسانی (HCMV) برای فرار از سیستم ایمنی و ایجاد عفونت مادام‌العمر به کار می‌گیرد، آشکار ساخته است. این پژوهش که در مجله Pathogens منتشر شده، نشان می‌دهد که این ویروس با استفاده از استراتژی‌های متعدد، از شناسایی توسط سیستم ایمنی ذاتی و اکتسابی اجتناب می‌کند. ویروس با مهار مسیرهای TLR و cGAS-STING، سیگنال‌دهی ایمنی ذاتی را سرکوب کرده و با تداخل در ارائه آنتی‌ژن وابسته به MHC، از شناسایی توسط سلول‌های T اجتناب می‌کند. همچنین با بیان پروتئین‌هایی مانند UL40 و IL-10، نظارت سلول‌های NK را مهار می‌کند. این ویروس با مسدود کردن آپوپتوز، نکروپتوز و اتوفاژی از طریق پروتئین‌های ویروسی مانند UL36 و UL37، به صورت نهفته در سلول‌های میلوئیدی باقی می‌ماند. در شرایط سرکوب ایمنی، ویروس مجدداً فعال شده و با ایجاد یک چرخه معیوب التهاب و آسیب بافتی، عوارض جدی در گیرندگان پیوند و سالمندان ایجاد می‌کند.

آشنایی با یک همسفر مادام‌العمر

سیتومگالوویروس انسانی (HCMV) یکی از اعضای خانواده ویروس‌های هرپس است که پس از عفونت اولیه، به صورت نهفته در بدن باقی می‌ماند. شیوع این ویروس در سطح جهانی بسیار بالا است، به طوری که در کشورهای در حال توسعه به ۹۵٪ و در کشورهای توسعه‌یافته بین ۲۵ تا ۷۰٪ می‌رسد. در افراد دارای سیستم ایمنی سالم، عفونت معمولاً بدون علامت است، اما در افراد دچار نقص ایمنی می‌تواند عوارض جدی ایجاد کند. این ویروس در تنها ۰.۰۰۴ تا ۰.۱۲٪ از مونوسیت‌های خون محیطی وجود دارد، اما با مکانیسم‌های پیچیده، عفونت را برای تمام عمر حفظ می‌کند.

راه‌های نفوذ و گروه‌های آسیب‌پذیر

عفونت اولیه معمولاً در دوره نوزادی و شیرخوارگی رخ می‌دهد. در بزرگسالان، ویروس عمدتاً از طریق تماس جنسی و مایعات بدن منتقل می‌شود. سالمندان، بیماران مبتلا به ایدز، گیرندگان پیوند اعضا و افرادی که تحت درمان‌های سرکوب‌کننده ایمنی هستند، در معرض خطر بالای عفونت اولیه و فعال‌سازی مجدد ویروس قرار دارند. در این گروه‌های آسیب‌پذیر، غربالگری منظم، پایش دقیق و راهکارهای پیشگیری از اهمیت ویژه‌ای برخوردار است.

چهره‌های متغیر یک عفونت پنهان

در بیشتر موارد، عفونت اولیه در بزرگسالان بدون علامت است، اما برخی افراد ممکن است علائم مشابه مونونوکلئوز شامل تب طولانی‌مدت، درد عضلانی و تورم غدد لنفاوی گردن را تجربه کنند. در کودکان، عفونت می‌تواند منجر به کاهش شنوایی و اختلالات شناختی شود. در بیماران دچار نقص ایمنی، این ویروس ممکن است باعث ایجاد انسفالیت، میلیت و پلی‌رادیکولوپاتی شود.

پناهگاه‌های ویروس در بدن

این ویروس برای باقی ماندن در میزبان، عفونت نهفته را در سلول‌های خاصی ایجاد می‌کند. سلول‌های پیش‌ساز میلوئیدی مشتق از مغز استخوان از جمله مخازن کلیدی برای نهفتگی HCMV هستند. ویروس می‌تواند در سلول‌های پیش‌ساز CD34+ و سلول‌های پیش‌ساز گرانولوسیت-ماکروفاژ CD33+ حالت نهفته ایجاد کند. ماکروفاژهای مشتق از مونوسیت‌های CD14+ نیز به عنوان مکان‌های نهفتگی و تداوم ویروس شناسایی شده‌اند.

هنر فرار از سیستم ایمنی ذاتی

HCMV با تداخل مستقیم در مسیرهای سیگنال‌دهی ضدویروسی، از دفاع ایمنی ذاتی فرار می‌کند. پروتئین‌های غشایی US7 و US8 که توسط ویروس کدگذاری می‌شوند، به عنوان مهارکننده‌های قوی TLR3 و TLR4 عمل می‌کنند. این پروتئین‌ها با ترویج تخریب این گیرنده‌ها از طریق مسیر ubiquitin-proteasome، بیان سیتوکین‌های ضدویروسی مانند IFN-β را سرکوب می‌کنند. علاوه بر این، پروتئین ویروسی UL31 با اتصال مستقیم به cGAS، سنتز cGAMP را مهار کرده و فعال‌سازی مسیر cGAS-STING را مسدود می‌کند.

شگردهای فرار از سلول‌های T و NK

اگرچه HCMV می‌تواند با سرکوب ایمنی ذاتی، دفاع میزبان را به تأخیر اندازد، اما هنوز با تهدید پاسخ‌های ایمنی اکتسابی، به ویژه شناسایی و پاکسازی توسط سلول‌های T روبرو است. این ویروس پروتئین‌های متعددی را بیان می‌کند که ارائه آنتی‌ژن وابسته به MHC-I و MHC-II را مسدود می‌کنند. پروتئین‌های US3، US11، US2 و US6 با مکانیسم‌های مختلف، ارائه آنتی‌ژن وابسته به MHC-I را مهار می‌کنند. همچنین US2، US3 و pp65 در مسیر MHC-II اختلال ایجاد می‌کنند.

تعادل ظریف در نظارت سلول‌های NK

در حالی که کاهش بیان MHC-I به HCMV در فرار از سلول‌های T CD8+ کمک می‌کند، این امر می‌تواند پاسخ "مفقود-بودن-خود" سلول‌های NK را فعال کند. برای مقابله با این تهدید، ویروس مکانیسم‌های متعددی را تکامل داده است. پپتید سیگنال UL40، HLA-E را تثبیت کرده و به گیرنده مهاری NKG2A روی سلول‌های NK متصل می‌شود. UL16 از اتصال NKG2D به لیگاندهای آن جلوگیری می‌کند و US18 و US20 در تخریب MICA از طریق لیزوزوم همکاری می‌کنند.

مهار مرگ برنامه‌ریزی شده سلولی

HCMV می‌تواند پاسخ اتوفاژی میزبان را نیز مختل کند. مطالعات نشان داده‌اند که در فیبروبلاست‌های اولیه انسانی آلوده به HCMV، اتوفاژی در عرض ۲۴ ساعت تقریباً به طور کامل سرکوب می‌شود. پروتئین TRS1 که توسط ویروس کدگذاری می‌شود، می‌تواند با Beclin 1 تعامل کرده و آغاز فرآیند اتوفاژی را مسدود کند.

بازگشت خاموش ویروس از خواب زمستانی

در شرایط سرکوب عمیق ایمنی، مانند پس از پیوند سلول‌های بنیادی خون‌ساز (allo-HSCT) یا پیوند عضو، بازسازی کند و تدریجی سیستم ایمنی یک "پنجره آسیب‌پذیری" حیاتی برای فعال‌سازی مجدد ویروس ایجاد می‌کند. در این دوره حساس، که ممکن است هفته‌ها تا ماه‌ها به طول بینجامد، جمعیت‌های کلیدی سلول‌های ایمنی مانند لنفوسیت‌های T سیتوتوکسیک و سلول‌های NK به اندازه کافی برای نظارت و کنترل مؤثر ویروس‌های نهفته بازسازی نشده‌اند. این خلأ ایمنی به HCMV اجازه می‌دهد بدون مهار مؤثر، تکثیر خود را از سر بگیرد.

به طور مشابه، پیری ایمنی (Immunosenescence) و وضعیت التهاب درجه پایین اما مزمن (Inflammaging) که با افزایش سن رخ می‌دهد، به طور قابل توجهی خطر فعال‌سازی مجدد ویروس را افزایش می‌دهند. با بالا رفتن سن، عملکرد سیستم ایمنی ذاتی و اکتسابی تضعیف می‌شود. سلول‌های T حافظه خاص HCMV although present, ممکن است از نظر عملکردی فرسوده شده و توانایی خود را در تولید سیگنال‌های ضروری برای کنترل ویروس از دست بدهند. همزمان، محیط التهابی مزمن ناشی از پیری می‌تواند به طور مستقیم مسیرهای سیگنال‌دهی سلولی را که حالت نهفته ویروس را حفظ می‌کنند، مختل کرده و به صورت غیرمستقیم "بیدار شدن" ویروس را تسهیل کند. پس از فعال‌سازی مجدد، HCMV به طور فعال مرگ برنامه‌ریزی شده سلولی (Programmed Cell Death) از جمله آپوپتوز و نکروپتوز را در سلول‌های میزبان تحریک می‌کند. این رویداد مرگ سلولی منجر به پارگی غشای سلولی و آزادسازی مقادیر قابل توجهی از الگوهای مولکولی مرتبط با پاتوژن (PAMPs) ویروسی، مانند DNA ژنومی HCMV، و همچنین الگوهای مولکولی مرتبط با آسیب (DAMPs) مشتق از میزبان، مانند DNA میتوکندریایی و پروتئین‌های شوک حرارتی، به فضای برون‌سلولی می‌شود.

چشم‌اندازهای آینده و راهکارهای درمانی

این یافته‌ها پتانسیل قابل توجهی برای کاربردهای بالینی و درمانی دارند. درک بهتر مکانیسم‌های فرار ایمنی HCMV می‌تواند به توسعه استراتژی‌های درمانی جدید منجر شود. به عنوان مثال، درمان‌هایی که به طور خاص پروتئین‌های فرار ایمنی ویروسی مانند US7 و US8 را هدف قرار می‌دهند، می‌توانند راه‌حل‌های امیدوارکننده‌ای باشند. همچنین، رویکردهای ایمنی‌درمانی مانند تقویت‌کننده‌های ایمنی یا مهارکننده‌های checkpoint می‌توانند توانایی میزبان را برای حذف ویروس نهفته افزایش دهند.

پایان مطلب/.