به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، پژوهشگران مؤسسه آلن موفق شدند با استفاده از فناوری ژن‌درمانی نقص ژنتیکی مربوط به ژن SYNGAP1 را که در ایجاد اختلالات مغزی از جمله اوتیسم و صرع نقش دارد، در موش‌ها اصلاح کنند. این دستاورد امید تازه‌ای را برای درمان کودکان مبتلا به این بیماری‌ها ایجاد کرده است، چرا که برای نخستین‌بار امکان بازگرداندن عملکرد طبیعی مغز حتی پس از بروز علائم فراهم شده است.

درباره مطالعه

در این مطالعه که نتایج آن در نشریه Molecular Therapy منتشر شده است، پژوهشگران با استفاده از ویروس آدنو-مرتبط (AAV) توانستند نسخه سالم ژن SYNGAP1 را به سلول‌های مغزی منتقل کنند. این درمان علائم صرع، بیش‌فعالی و رفتارهای پرخطر را در موش‌ها کاهش داد و الگوهای طبیعی امواج مغزی را بازگرداند. یافته‌ها نشان دادند که حتی در مراحل پس از بروز علائم نیز این ژن‌درمانی می‌تواند عملکرد مغز را احیا کند. این دستاورد، نقطه عطفی در مسیر درمان اختلالات مغزی ژنتیکی به شمار می‌رود و امید می‌رود که در آینده‌ای نزدیک در کارآزمایی‌های انسانی مورد استفاده قرار گیرد.

بیماری اوتیسم

اوتیسم مجموعه‌ای از اختلالات رشد عصبی است که با مشکلاتی در ارتباطات اجتماعی، گفتار، و رفتارهای تکراری همراه است. این اختلال معمولاً در اوایل کودکی بروز می‌کند و یکی از عوامل ژنتیکی شناخته‌شده در بروز آن، نقص در ژن‌هایی مانند SYNGAP1 است. این ژن نقش مهمی در تنظیم پلاستیسیته سیناپسی دارد، به همین دلیل اختلال در عملکرد آن می‌تواند منجر به ناهنجاری در مسیرهای ارتباطی مغز و بروز علائم اوتیسم شود.

بیماری صرع

صرع نوعی اختلال عصبی مزمن است که با حملات ناگهانی و تکرارشونده تشنجی مشخص می‌شود. این تشنج‌ها ناشی از فعالیت غیرطبیعی و هم‌زمان گروهی از نورون‌ها در مغز هستند. در بیماران مبتلا به نقص ژن SYNGAP1، برهم خوردن تعادل سیگنال‌های تحریکی و مهاری در مغز منجر به بروز حملات صرعی می‌شود. درمان‌های کنونی تنها فعالیت‌های الکتریکی را مهار می‌کنند اما ژن‌درمانی معرفی‌شده در این پژوهش، با اصلاح علت ژنتیکی زمینه‌ای، می‌تواند ریشه این اختلال را هدف قرار دهد.

درمان اختلالات ژنتیکی

اختلالات ژنتیکی مغز از جمله چالش‌برانگیزترین مشکلات علم پزشکی محسوب می‌شوند، زیرا درمان‌های رایج معمولاً تنها بر کنترل علائم تمرکز دارند و نمی‌توانند علت اصلی بیماری را برطرف کنند. ژن SYNGAP1 نقش مهمی در عملکرد صحیح سیناپس‌های مغزی و ارتباط میان نورون‌ها دارد. کمبود یا نقص در یکی از دو نسخه این ژن باعث بروز اختلالات موسوم به SRD می‌شود که با علائمی مانند ناتوانی ذهنی، صرع، مشکلات حرکتی، و رفتارهای پرخطر همراه است. تاکنون هیچ درمان مؤثری برای رفع علت ژنتیکی این اختلالات وجود نداشت و تمام درمان‌ها محدود به کنترل علائم شدید بیماران بودند. پیشرفت‌های اخیر در ژن‌درمانی امکان مداخله در سطح مولکولی را فراهم کرده است و مطالعه اخیر مؤسسه آلن گامی بزرگ در این مسیر محسوب می‌شود.

تاریخچه
در دو دهه گذشته، پژوهش‌های ژنتیکی به شناسایی ژن‌های کلیدی مرتبط با اختلالات عصبی کمک کرده‌اند. مطالعات اولیه روی مدل‌های حیوانی نشان داد که جهش در ژن SYNGAP1 با اختلال در یادگیری، حافظه و تنظیم رفتار مرتبط است. این ژن در انتقال سیگنال‌های عصبی و حفظ تعادل فعالیت مغزی نقشی اساسی دارد. پژوهش‌های پیشین تلاش کردند تا با تحریک مسیرهای مولکولی مرتبط، بخشی از عملکرد از دست رفته را جبران کنند، اما نتایج محدود بود. درمان مستقیم از طریق جایگزینی ژن، به دلیل اندازه بزرگ SYNGAP1 و محدودیت‌های حامل‌های ویروسی، غیرممکن به نظر می‌رسید. تا اینکه پژوهشگران مؤسسه آلن توانستند با طراحی یک نسخه فشرده‌تر از ژن، این مانع را پشت سر بگذارند.

شیوه مطالعاتی

در این تحقیق، پژوهشگران از ویروس آدنو-مرتبط (AAV) به عنوان حامل استفاده کردند. این ویروس غیرتکثیرشونده است و می‌تواند ژن درمانی را بدون آسیب به سلول‌ها به مغز منتقل کند. نسخه سالم ژن SYNGAP1 درون این حامل قرار داده شد و به مغز موش‌های مبتلا تزریق گردید. زمان درمان به‌گونه‌ای انتخاب شد که معادل سن کودکی در انسان باشد، یعنی دوره‌ای که معمولاً بیماری تشخیص داده می‌شود. پس از تزریق، موش‌ها تحت بررسی‌های رفتاری، الکتروفیزیولوژیک و مولکولی قرار گرفتند تا اثرات درمان در سطوح مختلف ارزیابی شود.

نتایج
پس از انجام درمان، فعالیت‌های صرعی مغز در موش‌ها تقریباً از بین رفت و الگوهای امواج مغزی به حالت طبیعی بازگشت. رفتارهای بیش‌فعال و پرخطر به میزان قابل توجهی کاهش یافتند و توانایی‌های شناختی مانند یادگیری و تمرکز تا حدی بازیابی شدند. بررسی‌های بافت‌شناسی نشان داد که نسخه جدید ژن به طور موفق در نورون‌ها بیان شده و در عملکرد سلول‌های مغزی تأثیر مستقیم داشته است. نکته مهم این است که درمان حتی پس از بروز علائم نیز مؤثر بود، موضوعی که امیدهای فراوانی برای کاربرد انسانی این روش ایجاد کرده است.

دستاورد
این پژوهش نخستین نمونه موفق از ژن‌درمانی تکمیلی برای اختلالات SYNGAP1 است و نشان می‌دهد که می‌توان از راهبرد انتقال ژن به نورون‌ها برای اصلاح نقص‌های ژنتیکی مغزی استفاده کرد. موفقیت در بسته‌بندی ژن بزرگ SYNGAP1 در ویروس AAV خود دستاوردی فناورانه محسوب می‌شود، زیرا پیش‌تر تصور می‌شد چنین ژن‌هایی بیش از ظرفیت این حامل‌ها هستند. همچنین این مطالعه نشان داد که ژن‌درمانی می‌تواند همزمان چندین جنبه از بیماری را بهبود دهد، از جمله کاهش تشنج، اصلاح رفتار و بازگرداندن ریتم‌های طبیعی مغز. این یافته‌ها مسیر تازه‌ای را برای توسعه درمان‌های ژنتیکی اختلالات عصبی باز می‌کنند که تاکنون غیرقابل درمان بوده‌اند.

گام بعدی مطالعه

پژوهشگران مؤسسه آلن اعلام کردند که مراحل بعدی کار شامل بررسی ایمنی درمان و تعیین دوز مناسب برای استفاده در مدل‌های حیوانی بزرگ‌تر است. پس از تکمیل این مراحل، انتظار می‌رود کارآزمایی‌های بالینی انسانی آغاز شود تا میزان کارایی و ایمنی درمان در بیماران واقعی سنجیده شود. این مطالعات باید نشان دهند که تا چه حد می‌توان با تزریق ژن سالم، عملکرد مغزی را در کودکان مبتلا بازیابی کرد و چه عوارض احتمالی ممکن است وجود داشته باشد. اگر نتایج در انسان مشابه مدل حیوانی باشد، این روش می‌تواند به عنوان درمانی انقلابی برای گروهی از بیماری‌های عصبی ژنتیکی معرفی شود.

جمع‌بندی
تحقیق جدید مؤسسه آلن، نقطه عطفی در مسیر درمان بیماری‌های عصبی ژنتیکی است. این دستاورد نشان داد که با بازگرداندن عملکرد یک ژن حیاتی می‌توان به بهبود قابل‌توجهی در رفتار، فعالیت مغزی و کیفیت زندگی بیماران دست یافت. اگرچه راه زیادی تا استفاده بالینی از این روش باقی مانده است، اما امید به درمان قطعی اوتیسم‌های ژنتیکی و صرع ناشی از جهش SYNGAP1 اکنون بیش از هر زمان دیگری واقعی به نظر می‌رسد.

پایان مطلب/.