به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، پژوهشگران با بهره‌گیری از فناوری میکرو‌مهندسی پیشرفته، موفق شده‌اند مدلی از تومور انسانی را بازسازی کنند که به‌طرزی دقیق، رفتار سلول‌های CAR-T را درون محیط واقعی بدن شبیه‌سازی می‌کند. این سامانه نوین با بازآفرینی شبکه‌های عروقی، جریان مایع میان‌بافتی و سلول‌های ایمنی محیطی، چشم‌اندازی زنده از تعاملات میان سلول‌های سرطانی و سلول‌های ایمنی مهندسی‌شده فراهم می‌کند. محققان توانسته‌اند برای نخستین بار مراحل دقیق حرکت سلول‌های CAR-T از دیواره رگ به درون بافت تومور، نحوه‌ی مهاجرت آنها و میزان اثربخشی‌شان را به‌صورت بلادرنگ ردیابی کنند. این سطح از کنترل و مشاهده، تاکنون در مدل‌های حیوانی یا محیط‌های دوبعدی امکان‌پذیر نبود. در این مدل پیشرفته، از نمونه‌های واقعی تومور انسان استفاده شد تا ویژگی‌های زیستی و مولکولی تومور تا حد ممکن حفظ شود. به کمک تصویربرداری زنده، پژوهشگران توانستند مسیرهایی را که سلول‌های ایمنی طی می‌کنند تا به مرکز تومور برسند، مشاهده کنند و مشخص سازند که چه موانعی در مسیر آن‌ها وجود دارد. نتیجه این است که دانشمندان اکنون می‌توانند دقیق‌تر بفهمند چرا ایمن‌درمانی‌هایی که در آزمایش‌های خونی بسیار موفق هستند، در مواجهه با تومورهای جامد عملکردی به‌مراتب ضعیف‌تر دارند.

چالش‌های پنهان در ایمن‌درمانی سلولی

ایمن‌درمانی مبتنی بر CAR-T که سلول‌های T را برای شناسایی و نابودی سلول‌های سرطانی مهندسی می‌کند، یکی از انقلابی‌ترین پیشرفت‌ها در درمان سرطان‌های خونی بوده است. با‌این‌حال، این موفقیت در تومورهای جامد با محدودیت‌های قابل توجهی مواجه شده است. بافت متراکم تومور، وجود سلول‌های سرکوبگر ایمنی، فشار بین‌سلولی بالا و اکسیژن‌رسانی ناکافی از مهم‌ترین عوامل بازدارنده‌ی نفوذ و اثرگذاری سلول‌های CAR-T هستند. در مدل جدید، پژوهشگران مشاهده کردند که بسیاری از سلول‌های CAR-T حتی پس از تزریق، قادر به عبور از لایه‌های عروقی نمی‌شوند. در مرحله بعدی، بخشی از سلول‌هایی که وارد بافت تومور می‌شوند، توسط سلول‌های مهاری مانند ماکروفاژهای نوع M2 متوقف می‌شوند. بررسی‌های بیشتر نشان داد که این ماکروفاژها با افزایش بیان مولکول‌های مهاری نظیر PD-L1 و کاهش مولکول‌های چسبندگی اندوتلیال مانندICAM-1، مانع نفوذ سلول‌های CAR-T می‌شوند. با مهار مسیرPD-L1، میزان نفوذ و فعالیت سلول‌های ایمنی به‌طور محسوسی افزایش یافت. این یافته‌ها نشان می‌دهد که تنها مهندسی سلول‌های CAR-T کافی نیست، بلکه باید محیط تومور نیز هدف قرار گیرد تا راه برای فعالیت مؤثر آن‌ها هموار شود. در واقع، پلتفرم جدید به محققان این فرصت را داده است تا راهکارهای ترکیبی جدیدی را برای مقابله با سدهای دفاعی تومور آزمایش کنند.

مسیرهای تازه برای کشف دارو و هدف‌های درمانی

یکی از دستاوردهای مهم این فناوری، قابلیت شناسایی مولکول‌ها و مسیرهایی است که در ارتباط بین سلول‌های CAR-T  و سلول‌های توموری نقش کلیدی دارند. پژوهشگران توانستند با استفاده از رویکردهای چندلایه شامل ترنسکریپتومیکس و متابولومیکس، شبکه‌ای از سیگنال‌های تنظیمی را شناسایی کنند که تاکنون ناشناخته باقی مانده بودند. در یکی از آزمایش‌ها، مشخص شد که مهار آنزیم DPP4 باعث بهبود مهاجرت سلول‌های ایمنی و افزایش قدرت تخریب تومور می‌شود. این یافته، نه‌تنها به درک بهتر از رفتار سلول‌های ایمنی کمک می‌کند، بلکه راه را برای طراحی داروهایی باز می‌کند که بتوانند با اصلاح مسیرهای متابولیکی، فعالیت CAR-T را تقویت نمایند. چنین رویکردی می‌تواند پایه‌ای برای توسعه درمان‌های ترکیبی جدید باشد که هم سلول‌های ایمنی و هم میکرومحیط تومور را هدف قرار می‌دهند.

ارزیابی عملکرد و بهینه‌سازی CAR-T

یکی از مزیت‌های کلیدی این سیستم، توانایی آن در مقایسه‌ی نسخه‌های مختلف CAR-T است. محققان می‌توانند در شرایطی کاملاً کنترل‌شده، عملکرد طراحی‌های متفاوت از CAR را ارزیابی کنند و بفهمند کدام نسخه نفوذ بیشتر، پایداری بالاتر یا قدرت تخریب مؤثرتری دارد. به کمک این روش، آزمایش‌هایی که در گذشته ماه‌ها طول می‌کشید، اکنون در عرض چند روز انجام می‌شود. این فناوری همچنین به تیم‌های تحقیقاتی اجازه می‌دهد تا زمان تزریق، دوز، و ترکیب CAR-T با سایر داروها را بهینه‌سازی کنند. حتی می‌توان از سلول‌های تومور و خون خود بیمار استفاده کرد تا پیش از آغاز درمان واقعی، واکنش احتمالی بدن پیش‌بینی شود. این یعنی گامی بزرگ به سوی درمان‌های شخصی‌سازی‌شده و کاهش خطر عوارض جانبی جدی.

هم‌راستایی با مدل‌های نوین و فناوری‌های مکمل

مطالعه‌های هم‌راستا نشان داده‌اند که مدل‌های سه‌بعدی و تراشه‌ای، به‌طور فزاینده‌ای در حال جایگزینی سیستم‌های سنتی آزمایشگاهی هستند. این مدل‌ها قادرند ترکیب‌های پیچیده‌ای از سلول‌ها، جریان مایعات و فشارهای مکانیکی را بازسازی کنند که در بدن واقعی وجود دارد. در یکی از پژوهش‌های مکمل، ترکیب این مدل با فناوری‌های تصویربرداری چندفوتونی، امکان مشاهده‌ی لحظه‌به‌لحظه‌ی درگیری سلول‌های CAR-T با سلول‌های سرطانی را فراهم کرد. علاوه‌بر‌این، پژوهشگران توانستند با افزودن سلول‌های ایمنی دیگر مانند ماکروفاژها و سلول‌های NK، تعاملات چندگانه‌ی ایمنی را نیز مورد بررسی قرار دهند. این کار موجب شد تا مدل، به محیط واقعی بدن نزدیک‌تر شود و بتواند پاسخ‌های پیچیده‌ای را که در بیماران رخ می‌دهد، بازسازی کند. با وجود تمام پیشرفت‌ها، هنوز چالش‌هایی در استفاده از این سیستم باقی مانده است. ساخت و راه‌اندازی چنین مدل‌هایی به تجهیزات پیچیده و هزینه‌ی بالا نیاز دارد. از‌سوی‌دیگر، بازسازی کامل فاکتورهایی مانند سیستم ایمنی تطبیقی، هورمون‌ها و مسیرهای عصبی هنوز در این مقیاس ممکن نیست. با‌این‌حال، محققان معتقدند که ترکیب داده‌های به‌دست‌آمده از این مدل‌ها با مطالعات بالینی می‌تواند شکاف میان آزمایشگاه و بیمارستان را به‌طور چشمگیری کاهش دهد. همچنین هنوز لازم است مطالعات گسترده‌تری انجام شود تا اطمینان حاصل گردد که نتایج حاصل از این مدل‌ها، در بیماران انسانی نیز قابل تکرار است. با‌وجود‌این، بسیاری از گروه‌های تحقیقاتی در سراسر جهان از این فناوری برای غربالگری داروهای ایمن‌درمانی، بررسی سمیت سلولی و پیش‌بینی واکنش‌های ایمنی استفاده می‌کنند.

آینده درمان سرطان

توسعه‌ی این مدل‌ها چشم‌انداز تازه‌ای در درمان سرطان گشوده است. اکنون امکان آن وجود دارد که هر بیمار پیش از آغاز درمان، مدل شخصی‌سازی‌شده‌ی خود را در آزمایشگاه داشته باشد و پژوهشگران بتوانند نوع خاصی از سلول‌هایCAR-T  را برای او طراحی و آزمایش کنند. ترکیب داده‌های مولکولی با اطلاعات رفتاری سلول‌ها در این مدل می‌تواند منجر به پیش‌بینی دقیق‌تری از پاسخ بیمار شود. همچنین این فناوری، به‌ویژه برای طراحی درمان‌های ترکیبی اهمیت دارد؛ زیرا می‌تواند همزمان اثر داروهای مهارکننده‌ی مسیرهای ایمنی مانند PD-1 یا CTLA-4 را در کنار CAR-T بررسی کند. افزون بر آن، این مدل قابلیت استفاده برای بررسی سایر رویکردهای ایمن‌درمانی مانند سلول‌های CAR-NK یا سلول‌های مهندسی‌شده با گیرنده‌های دوگانه را نیز دارد. با گسترش چنین فناوری‌هایی، مسیر توسعه درمان‌های ایمن‌درمانی از حالت آزمایش و خطا به سمت طراحی مبتنی بر داده و مدل پیش‌بینی‌پذیر حرکت می‌کند. این تغییر رویکرد می‌تواند موجب صرفه‌جویی عظیمی در زمان، هزینه و منابع انسانی در فرآیندهای تحقیقاتی شود.

پایان مطلب./