به گزارش پایگاه اطلاع‌رسانی بنیان، مقاله‌ای با عنوان "توفاسیتینیب در بارداری: ارزیابی نتایج بارداری و نوزادی، غلظت‌ها در خون بند ناف و شیر مادر" در مجله Clinical Gastroenterology and Hepatology منتشر شد. این مطالعه به بررسی ایمنی توفاسیتینیب، مهارکننده انتخابی Janus kinase (JAK) 1، 2 و 3 با اولویت JAK1 و JAK3، در بارداری و شیردهی پرداخته است. توفاسیتینیب به‌عنوان داروی خوراکی کوچک‌مولکول (small molecule) مؤثر برای درمان کولیت اولسراتیو (UC) متوسط تا شدید در بزرگسالان استفاده می‌شود و با مهار مسیرهای سیگنالینگ JAK-STAT، تولید سیتوکین‌های التهابی مانند IL-2، IL-4، IL-6، IL-7، IL-9، IL-15 و IL-21 را کاهش می‌دهد. طبق راهنماهای FDA، EMA و انجمن‌های بین‌المللی مانند ECCO و AGA، مهارکننده‌های JAK باید در بارداری و شیردهی اجتناب شود یا با احتیاط شدید استفاده گردد، زیرا داده‌های ایمنی انسانی بسیار محدود و عمدتاً به توفاسیتینیب محدود است. مطالعات حیوانی (موش و خرگوش) با دوزهای بالا نقایص اسکلتی، مرگ جنینی و کاهش وزن جنین را نشان داده‌اند، اما داده‌های انسانی شامل گزارش‌های موردی، ثبت‌های کوچک و مطالعات کوهورتی محدود است. این پژوهش چندمرکزی با جمع‌آوری داده‌های 18 بارداری تحت درمان با توفاسیتینیب (5-10 میلی‌گرم دو بار در روز)، نتایج بارداری (زایمان زودرس، وزن نوزاد، سن بارداری)، نتایج نوزادی (رشد، عفونت‌ها، واکسیناسیون)، و غلظت‌های دارو در خون مادر، خون بند ناف و شیر مادر را با روش LC-MS/MS ارزیابی کرده است. نتایج نشان می‌دهد که غلظت توفاسیتینیب در شیر مادر بسیار پایین است (حداکثر 54.5 نانوگرم/میلی‌لیتر در 4 ساعت پس از دوز، حداقل 2 نانوگرم/میلی‌لیتر در 14 ساعت، با دوز نسبی نوزاد 3.4% از دوز وزن‌تعدیل‌شده مادر)، هیچ عارضه جدی نوزادی (مانند عفونت، نقص مادرزادی، تأخیر رشد) گزارش نشده و نوزادان شیردهی‌شده حتی واکسن زنده روتاویروس دریافت کرده‌اند بدون مشکل. با این حال، سه مورد سقط خودبه‌خودی (مشابه نرخ کلی جمعیت) و همبستگی مثبت غلظت خون بند ناف با سن بارداری در آخرین دوز مشاهده شد. این مطالعه ایمنی نسبی توفاسیتینیب را در شیردهی حمایت می‌کند، اما با توجه به محدودیت‌های نمونه کوچک، عدم گروه کنترل قوی و فقدان داده‌های بلندمدت، نیاز به مطالعات بزرگ‌تر، ثبت‌های جهانی و تحقیقات فارماکوکینتیک را تأکید می‌کند.

 کولیت اولسراتیو و چالش‌های مدیریت در بارداری

کولیت اولسراتیو (UC) یک بیماری التهابی روده (IBD) مزمن است که با التهاب مداوم مخاط کولون و رکتوم مشخص می‌شود و علائمی مانند اسهال خونی، درد شکمی و فوریت دفع ایجاد می‌کند. شیوع UC در زنان در سنین باروری (20-40 سال) بالاست و حدود 50% بیماران زن هستند. کنترل بیماری در بارداری حیاتی است، زیرا عود فعال با خطر زایمان زودرس، کم‌وزنی نوزاد، پره‌اکلامپسی و سقط مرتبط است. درمان‌های استاندارد شامل آمینوسالیسیلات‌ها (مسانکالازین)، کورتیکواستروئیدها، ایمونومدولاتورها (آزاتیوپرین) و بیولوژیک‌ها (اینفلیکسیماب، آدالیموماب، ودولیزوماب، اوستکینوماب) است. توفاسیتینیب به‌عنوان گزینه دوم یا سوم پس از شکست بیولوژیک‌ها یا در بیماران با پاسخ ضعیف به درمان‌های قبلی استفاده می‌شود. مزیت آن خوراکی بودن، شروع سریع اثر (2-8 هفته) و عدم نیاز به تزریق است، اما عوارض شامل عفونت‌های فرصت‌طلب (هرپس زوستر، سل)، افزایش کلسترول، ترومبوآمبولی وریدی و پتانسیل بدخیمی است. در بارداری، عبور دارو از جفت و تأثیر بر سیستم ایمنی جنین نگران‌کننده است، زیرا JAK-STAT در توسعه ایمنی، هماتوپوئز و رشد جنین نقش دارد.

 شواهد پیشین و خلأهای تحقیقاتی

شواهد پیشین محدود به گزارش‌های موردی (بیش از 50 مورد)، ثبت‌های کوچک (مانند PIANO، TREAT) و مطالعات کوهورتی است. گزارش‌ها نشان می‌دهد نرخ تولد زنده 70-80%، سقط 15-20% و نقص مادرزادی 2-4% (مشابه جمعیت عمومی) است. غلظت در خون بند ناف نسبت به مادر پایین‌تر است (نسبت بند ناف/مادر <0.5). در شیردهی، دوز نسبی نوزاد <1% گزارش شده، اما داده‌های دقیق کمیاب است. مطالعات حیوانی با دوزهای 10-100 برابر انسانی نقایص اسکلتی، مرگ جنینی و کاهش وزن جنین نشان داده‌اند، اما ترجمه به انسان دشوار است. خلأها شامل نمونه کوچک، عدم کنترل برای عوامل مخدوش‌کننده (بیماری فعال، داروهای همزمان)، فقدان داده‌های بلندمدت (رشد، ایمنی، سرطان) و عدم اندازه‌گیری دقیق غلظت‌ها است.

 اهداف و روش‌شناسی: طراحی چندمرکزی و دقیق

هدف اصلی، ارزیابی ایمنی توفاسیتینیب در بارداری و شیردهی با تمرکز بر نتایج بالینی و فارماکوکینتیک بود. مطالعه چندمرکزی کوهورتی شامل 18 مادر باردار با UC تحت درمان با توفاسیتینیب (5-10 میلی‌گرم دو بار در روز، مداوم یا متناوب) از اروپا و آمریکا بود. معیارهای ورود: بارداری تأییدشده، درمان با توفاسیتینیب حداقل 4 هفته قبل از لقاح یا در بارداری، رضایت آگاهانه. معیارهای خروج: بیماری‌های همراه شدید، مصرف داروهای تراتوژن شناخته‌شده. داده‌های بالینی شامل سن مادر، مدت UC، شدت بیماری (مایو اسکور)، داروهای همزمان، سن بارداری در شروع/قطع درمان، نتایج بارداری (زایمان واژینال/سزارین، سن بارداری، وزن، آپگار، نقص مادرزادی) و نوزادی (رشد، عفونت‌ها، واکسیناسیون، شیرگیری) جمع‌آوری شد. نمونه‌های بیولوژیکی: خون مادر (قبل و پس از دوز)، خون بند ناف در زایمان، شیر مادر (قبل از دوز، 1، 2، 4، 8، 12، 14 ساعت پس از دوز) برای اندازه‌گیری توفاسیتینیب و متابولیت فعال M9 با LC-MS/MS (حساسیت 0.1 نانوگرم/میلی‌لیتر) جمع‌آوری شد. دوز نسبی نوزاد (RID) با فرمول AUC شیر × حجم شیر / دوز مادر محاسبه شد. تحلیل آماری با SPSS شامل آمار توصیفی، آزمون t جفت‌شده، Mann-Whitney U، همبستگی پیرسون و رگرسیون چندمتغیره برای کنترل مخدوش‌کننده‌ها بود.

 نتایج: ایمنی نسبی در بارداری و شیردهی

از 18 بارداری، 15 (83.3%) به تولد زنده منجر شد: 10 زایمان واژینال، 5 سزارین (به دلایل مامایی). سن بارداری متوسط 38.2 هفته (محدوده 36-41)، وزن متوسط نوزاد 3.12 کیلوگرم (2.65-3.98)، آپگار 1 دقیقه 8.7، 5 دقیقه 9.5. سه سقط خودبه‌خودی در سه‌ماهه اول (16.7%)، مشابه نرخ کلی 15-20%. هیچ نقص مادرزادی، نارس‌زایی شدید (<34 هفته) یا عفونت جدی نوزادی گزارش نشد. دو نوزاد کم‌وزن (<2.5 کیلوگرم) داشتند، اما با سن بارداری متناسب. رشد نوزادان در پیگیری 12 ماهه طبیعی بود.

فارماکوکینتیک در شیردهی: غلظت توفاسیتینیب در شیر مادر: حداکثر 54.5 نانوگرم/میلی‌لیتر در 4 ساعت پس از دوز، حداقل 2 نانوگرم/میلی‌لیتر در 14 ساعت. AUC شیر متوسط 312 نانوگرم.ساعت/میلی‌لیتر. دوز نسبی نوزاد (RID) 3.4% (محدوده 1.8-4.2%)، کمتر از آستانه ایمنی 10%. متابولیت M9 نیز پایین بود. نوزادان شیردهی انحصاری بدون علامت بودند و 8 نوزاد واکسن زنده روتاویروس دریافت کردند بدون عارضه.

خون بند ناف: غلظت متوسط 12.3 نانوگرم/میلی‌لیتر (محدوده 5.8-28.7)، نسبت بند ناف/مادر 0.42. همبستگی مثبت با سن بارداری در آخرین دوز (r=0.68, P=0.002).

تفسیر نتایج و مقایسه با درمان‌های دیگر

غلظت‌های پایین در شیر مادر (RID 3.4%) و عدم عوارض نوزادی، ایمنی نسبی توفاسیتینیب در شیردهی را حمایت می‌کند، مشابه بیولوژیک‌ها (اینفلیکسیماب RID <0.5%) اما بالاتر از ودولیزوماب (RID <0.1%). عبور جفتی متوسط (نسبت 0.42) کمتر از آنتی‌بادی‌های مونوکلونال (نسبت >1) است. نرخ سقط 16.7% مشابه جمعیت عمومی و بیماران UC کنترل‌شده است. عدم نقص مادرزادی با مطالعات حیوانی (دوز بالا) مغایرت دارد، اما ترجمه محدود است. نقاط قوت: اندازه‌گیری دقیق LC-MS/MS، پیگیری نوزادی، کنترل داروهای همزمان. محدودیت‌ها: نمونه کوچک، عدم گروه کنترل، عدم اندازه‌گیری بلندمدت (ایمنی، سرطان)، عدم ارزیابی شدت بیماری.

 نتیجه‌گیری و توصیه‌های بالینی

این مطالعه ایمنی اولیه توفاسیتینیب در بارداری و شیردهی را تأیید می‌کند، اما اجتناب یا استفاده با احتیاط شدید توصیه می‌شود. شیردهی با نظارت مجاز است. تحقیقات آینده بر ثبت‌های جهانی، مطالعات طولی (رشد، ایمنی، نورودولوپمنت)، فارماکوکینتیک در سه‌ماهه‌های مختلف و مقایسه با بیولوژیک‌ها تمرکز کند.

پایان مطلب/.