به گزارش پایگاه اطلاع‌رسانی بنیان، پژوهشگران دانشگاه احی‌اوران ترکیه در مطالعه‌ای، مکانیسم محافظتی هورمون استروژن (۱۷β-استرادیول) در برابر آسیب ناشی از کم‌اکسیژنی (هیپوکسی) را کشف کرده‌اند. یافته‌ها نشان می‌دهد که کم‌اکسیژنی، با فعال‌سازی کانال یونی TRPV1، منجر به افزایش شدید و کشنده سطح کلسیم داخل سلولی می‌شود. این تحقیق که روی رده سلولی سرطان پستان MCF-7 (حاوی گیرنده استروژن آلفا) و سلول‌های تخمدان همستر چینی (CHO) بیان‌کننده TRPV1 انجام شد، نشان داد که تیمار با استروژن به‌طور قابل توجهی باعث سرکوب بیان پروتئین کلیدی HIF-1α (که در پاسخ به کم‌اکسیژنی افزایش می‌یابد) و همچنین کاهش بیان کانال TRPV1 می‌شود. در بخش عملکردی مطالعه، با استفاده از رنگ فلورسنت Fura-2، تأیید شد که استروژن نه‌تنها افزایش کلسیم ناشی از کم‌اکسیژنی را معکوس می‌کند، بلکه از هجوم کلسیم به داخل سلول در پاسخ به فعال‌سازی TRPV1 نیز جلوگیری می‌نماید. این نتایج، نقش محافظتی حیاتی استروژن در تعدیل سیگنال‌دهی کلسیم وابسته به TRPV1 در شرایط استرس کم‌اکسیژنی را برجسته کرده و این کانال را به عنوان یک هدف درمانی بالقوه در تومورهای حساس به استروژن معرفی می‌کند.  

کشف یک مکانیسم محافظتی جدید برای استروژن  

پژوهشگران ترکی‌ای با تمرکز بر پدیده کم‌اکسیژنی که یک نگرانی عمده در سلامت جهانی محسوب می‌شود، به بررسی نقش هورمون استروژن در محافظت از سلول‌ها پرداختند. آن‌ها دریافتند که این هورمون می‌تواند با مداخله در یک مسیر سیگنال‌دهی خاص، از عواقب مرگبار ناشی از کم‌اکسیژنی جلوگیری کند. این تحقیق بر تعامل بین فاکتور القایی کم‌اکسیژنی، کانال یونی TRPV1 و هجوم کلسیم سلولی متمرکز بود و نشان داد که استروژن چگونه می‌تواند این مسیر مخرب را مهار نماید. این یافته می‌تواند implications مهمی برای درک مکانیسم‌های محافظتی در بدن داشته باشد.  

کم‌اکسیژنی چگونه سلول را به مرگ می‌کشاند؟  

در شرایط کم‌اکسیژنی، یک فرآیند مخرب در داخل سلول به راه می‌افتد که در نهایت می‌تواند به مرگ سلولی منجر شود. در این مطالعه، کم‌اکسیژنی به‌صورت شیمیایی و با استفاده از کلرید کبالت (CoCl2) القا شد. نتایج نشان داد که کم‌اکسیژنی منجر به افزایش چشمگیر سطح پروتئین HIF-1α می‌شود. این فاکتور، یک تنظیم‌کننده کلیدی transcriptional است که در پاسخ به کم‌اکسیژنی در سلول تثبیت شده و فعالیت می‌کند. به‌طور همزمان، بیان کانال یونی TRPV1 نیز در غشای سلول افزایش می‌یابد که این امر موجب حساسیت بیشتر سلول به ورود کلسیم می‌شود. این تغییرات مولکولی زمینه‌ساز بروز آسیب‌های جدی در سلول هستند.  

کانال TRPV1: دروازه‌ای برای ورود کشنده کلسیم  

کانال TRPV1 یک کانال غیرانتخابی کاتیونی است که به کلسیم بسیار نفوذپذیر است و تحت شرایط مختلفی از جمله کم‌اکسیژنی فعال می‌شود. تحت شرایط کم‌اکسیژنی، این کانال بیش از حد فعال شده و اجازه می‌دهد مقادیر بسیار زیادی از یون‌های کلسیم به سیتوپلاسم سلول هجوم آورند. این افزایش ناگهانی و شدید کلسیم داخل سلولی، یک رویداد سمّی محسوب شده و با فعال‌سازی آنزیم‌های تخریب‌کننده و اختلال در عملکرد میتوکندری، در نهایت به مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلول (آپوپتوز) منجر می‌شود. این فرآیند در بسیاری از بیماری‌ها از جمله سکته‌های ایسکمیک و تومورهای سرطانی مشاهده می‌شود.  

مداخله استروژن: مهار یک مسیر مخرب  

داده‌های این تحقیق به وضوح نشان داد که درمان با استروژن (E2) می‌تواند این چرخه مخرب را مختل کند. استروژن باعث کاهش قابل توجه سطح پروتئین HIF-1α در شرایط کم‌اکسیژنی می‌شود. در نتیجه، اثر القایی کم‌اکسیژنی بر افزایش بیان کانال TRPV1 نیز تا حد زیادی مهار می‌گردد. با کاهش تعداد این کانال‌ها در سطح سلول، مسیر اصلی ورود کلسیم به داخل سلول مسدود می‌شود. این اثر استروژن در هر دو نوع سلول مورد مطالعه مشاهده شد، اما در سلول‌های دارای گیرنده استروژن بسیار بارزتر بود.  

اثر مستقیم استروژن بر سیگنال‌دهی کلسیم  

جالب اینجاست که اثرات محافظتی استروژن تنها به کاهش بیان کانال محدود نمی‌شود. حتی زمانی که کانال TRPV1 به‌طور مصنوعی با کپسایسین (فعال‌کننده اختصاصی TRPV1) فعال می‌شد، استروژن توانست هجوم کلسیم به داخل سلول را به‌طور معناداری کاهش دهد. این مشاهده نشان می‌دهد که استروژن احتمالاً بر عملکرد خود کانال نیز تأثیر مستقیم دارد و می‌تواند از طریق مکانیسم‌های سریع غیرژنومی، فعالیت کانال را مهار کند. این یافته بعد جدیدی از اثرات استروژن را نشان می‌دهد.  

وابستگی اثر استروژن به گیرنده آن  

یک یافته کلیدی دیگر، وابستگی اثر استروژن به وجود گیرنده اختصاصی آن (ERα) بود. در سلول‌های MCF-7 که دارای گیرنده استروژن هستند، اثرات محافظتی E2 به وضوح دیده شد. در مقابل، در سلول‌های CHO که فاقد این گیرنده هستند، استروژن نتوانست از افزایش کلسیم ناشی از کم‌اکسیژنی جلوگیری کند. این نتیجه، نقش حیاتی گیرنده استروژن در میانجی‌گری این اثر محافظتی را تأیید می‌کند و نشان می‌دهد که این اثر از طریق مسیرهای وابسته به گیرنده ایجاد می‌شود.  

کاربردهای بالقوه در oncology و فراتر از آن  

این یافته‌ها پیامدهای مهمی برای درک بهتر مکانیسم‌های محافظتی استروژن در پی دارد. در تومورهای حساس به استروژن مانند سرطان پستان، این مکانیسم می‌تواند به‌طور قانع‌کننده‌ای توضیح دهد که چرا محیط هورمونی می‌تواند بر پیشرفت تومور و پاسخ به درمان تأثیر بگذارد. علاوه بر این، معرفی کانال TRPV1 به عنوان یک هدف مولکولی جدید، راه را برای توسعه داروهای نوین و راهبردهای درمانی هدفمند برای مقابله با آسیب بافتی در شرایطی مانند ایسکمی (کم‌خونی موضعی) باز می‌کند. این تحقیق نه‌تنها زمینه‌های جدیدی برای توسعه راهبردهای درمانی در بیماری‌های مختلف باز کرده است، بلکه بینش‌های ارزشمندی در مورد تعامل پیچیده بین سیستم غدد درون‌ریز و پاسخ‌های سلولی به استرس ارائه می‌دهد. شناسایی این مسیر سیگنال‌دهی خاص، امکان طراحی مداخلات درمانی دقیق‌تر را فراهم می‌آورد که می‌توانند در شرایط پاتولوژیک مختلف از جمله بیماری‌های قلبی-عروقی، اختلالات عصبی و سرطان‌ها به کار گرفته شوند.

نتیجه‌گیری:

این مطالعه به‌طور مستدل نشان می‌دهد که استروژن از طریق سرکوب فاکتور HIF-1α و مهار کانال TRPV1، از افزایش کشنده کلسیم داخل سلولی در شرایط کم‌اکسیژنی جلوگیری می‌کند. این کشف نه‌تنها مکانیسم مولکولی محافظت استروژن را روشن می‌سازد، بلکه کانال TRPV1 را به عنوان هدفی امیدوارکننده برای توسعه درمان‌های جدید در بیماری‌های ایسکمیک و سرطان‌های وابسته به استروژن معرفی می‌نماید.

پایان مطلب/.