به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، یک تیم پژوهشی در دانشگاه و بیمارستان دانشگاه ژنو موفق شده‌اند نوعی درمان سلولی CAR-T طراحی کنند که توانایی نابودی سلول‌های گلیوبلاستوما را در مدل‌های حیوانی نشان داده است. گلیوبلاستوما مرگبارترین سرطان مغزی با نرخ بقای کمتر از پنج درصد در پنج سال است و اکنون یافته‌های جدید، راه را برای آغاز نخستین کارآزمایی بالینی این درمان در انسان هموار کرده است. پژوهشگران سوئیسی با مهندسی نوعی CAR-T چندهدفه که هم نشانگر سطحی PTPRZ1 و هم پروتئین ماتریکسی Tenascin-C را هدف می‌گیرد، موفق شده‌اند در مدل‌های حیوانی تخریب قابل توجه سلول‌های گلیوبلاستوما را القا کنند. این رویکرد نه تنها به سلول‌هایی که این نشانگرها را بیان می‌کنند حمله می‌کند، بلکه سبب ایجاد واکنش‌های التهابی موضعی می‌شود که سلول‌های سرطانی فاقد این نشانگرها را نیز از بین می‌برد. با رفع مشکل خستگی سلول‌های CAR-T از طریق شناسایی و مهار سه مسیر کلیدی مرتبط با فرسودگی، دوام اثر درمانی نیز به شکل چشمگیری افزایش یافته است. اکنون برنامه‌ریزی برای آغاز کارآزمایی انسانی در ژنو و لوزان در جریان است و هدف از آن ایجاد درمان‌های شخصی‌سازی‌شده برای بیماران مبتلا به گلیوبلاستوما است.

مقدمه
گلیوبلاستوما مهاجم‌ترین و کشنده‌ترین نوع تومورهای اولیه مغزی است که با رشد سریع، مقاومت بسیار بالا به درمان و ناهمگونی گسترده درون‌توموری شناخته می‌شود. این سرطان اغلب در مدت کوتاهی پس از درمان‌های استاندارد همچون جراحی، پرتودرمانی و شیمی‌درمانی مجدداً عود می‌کند. یکی از دلایل مهم ناکامی رویکردهای رایج، وجود تعداد اندک سلول‌های T در بافت تومور است؛ موضوعی که باعث شده روش‌های ایمنی‌درمانی معمول که بر تقویت فعالیت سلول‌های T متکی هستند، کارایی ناچیزی در این بیماری داشته باشند. با وجود این چالش‌ها، توسعه درمان‌های مبتنی بر سلول‌های CAR-T برای مشکلات پیچیده‌تر از سرطان‌های خونی، یکی از بزرگ‌ترین اهداف پژوهش‌های سرطان‌شناسی طی سال‌های اخیر بوده است. مطالعه اخیر تیم پژوهشی دانشگاه ژنو گامی مهم در نزدیک‌تر کردن این هدف به واقعیت است.

تاریخچه
کاربرد CAR-T از زمانی به شهرت جهانی رسید که این رویکرد در درمان سرطان‌های خونی مقاوم، همچون لوسمی لنفوبلاستیک و برخی انواع لنفوم‌ها، به موفقیت چشمگیر دست یافت. این درمان به‌طور ساده شامل استخراج سلول‌های T از خون بیمار، اصلاح ژنتیکی آن‌ها برای هدف‌گیری نشانگرهای توموری، و بازگرداندن آن‌ها به بدن است. اما در تومورهای جامد، چالش‌ها بسیار گسترده‌تر بوده‌اند. این تومورها محیطی سرکوب‌گر، ناهمگون و ساختاری فشرده دارند که نفوذ سلول‌های T را دشوار می‌کند. افزون بر آن، یافتن نشانگرهایی که هم خاص سلول‌های توموری باشند و هم در بافت‌های سالم بیان نشوند، فرایندی دشوار و زمان‌بر است. طی سال‌های اخیر پژوهشگران در نقاط مختلف جهان تلاش کرده‌اند تا با یافتن اهداف جدید، تقویت ماندگاری سلول‌های CAR-T، و طراحی رویکردهای چندهدفه، امکان استفاده از این روش را در سرطان‌های جامد فراهم کنند. مطالعه جدید دانشگاه ژنو ادامه همین تلاش‌های جهانی است و نشان می‌دهد که اصلاحات ترکیبی در هدف‌گیری و جلوگیری از خستگی سلول‌ها می‌تواند مرزهای کارایی CAR-T را گسترش دهد.

شیوه مطالعاتی
در این پروژه، پژوهشگران ابتدا نشانگر PTPRZ1 را به‌عنوان یکی از اهداف مناسب برای حمله به سلول‌های گلیوبلاستوما شناسایی کردند. این نشانگر روی سطح بخشی از سلول‌های تومور بیان می‌شود و امکان شناسایی مستقیم و اختصاصی را برای سلول‌های CAR-T فراهم می‌کند. با این حال، تیم پژوهشی تأکید می‌کند که حمله به یک هدف منفرد در گلیوبلاستوما کافی نیست، زیرا این تومور به‌سبب ناهمگونی بالا می‌تواند به سرعت سلول‌های فاقد آن نشانگر را گسترش دهد و در نتیجه به عود بیماری منجر شود. به همین دلیل هدف دوم به نام Tenascin-C انتخاب شد. این مولکول بخشی از ماتریکس خارج سلولی تومور را تشکیل می‌دهد و نقش مهمی در ساختاردهی محیط رشد تومور دارد. مهندسی سلول‌های CAR-T برای هدف‌گیری این مولکول به‌طور غیرمستقیم موجب تخریب سلول‌های سازنده ماتریکس می‌شود و به ایجاد شرایطی کمک می‌کند که نفوذ و فعالیت سلول‌های ایمنی را تسهیل می‌کند.
در بخش دیگری از پژوهش، تمرکز بر مسئله خستگی سلول‌های CAR-T بود. خستگی یا فرسودگی عملکردی، حالتی است که در آن سلول‌های T به دلیل تحریک مداوم توانایی حمله و تکثیر خود را از دست می‌دهند. پژوهشگران سه مسیر مولکولی مرتبط با خستگی را در سلول‌های CAR-T شناسایی کردند و با مهار این مسیرها توانستند دوام فعالیت و پایداری این سلول‌ها را به‌طور قابل توجهی افزایش دهند. آزمایش‌های انجام‌شده در مدل‌های موشی نشان داد که CAR-T های چندهدفه با مهار خستگی، قادر هستند برای مدت طولانی‌تری سلول‌های گلیوبلاستوما را نابود کنند. علاوه بر این، تصویربرداری زنده نشان داد که سلول‌های مهندسی‌شده می‌توانند در زمان کوتاهی پس از تماس با سلول‌های توموری، واکنش کشنده خود را آغاز کنند.

نتایج
نتایج این مطالعه در مجموع نشان‌دهنده اثرگذاری قوی رویکرد دوهدفه و تقویت‌شده CAR-T است. هنگامی که سلول‌های CAR-T به PTPRZ1 متصل می‌شوند، حمله مستقیم به سلول‌های توموری آغاز می‌شود. در مقابل، هدف‌گیری Tenascin-C نوعی واکنش التهابی موضعی ایجاد می‌کند که به نوبه خود موجب تخریب سلول‌های توموری فاقد این نشانگر می‌شود. بدین ترتیب، ترکیب این دو مسیر موجب پوشش گسترده‌تری از سلول‌های ناهمگون سرطان می‌شود. نکته مهم دیگر این است که در بررسی‌های انجام‌شده هیچ آسیب قابل توجهی به سلول‌های سالم دیده نشد و به نظر می‌رسد انتخاب دقیق اهداف باعث شده که سلول‌های CAR-T فعالیت خود را تنها در بافت توموری بروز دهند. تقویت دوام سلول‌های CAR-T نیز باعث شد که اثر ضدتوموری در مدل‌های حیوانی پایدارتر و قوی‌تر از روش‌های مشابه باشد.
در نهایت پژوهشگران این نتایج را به‌عنوان یک نقطه عطف مهم در مسیر انتقال CAR-T به حوزه درمان تومورهای جامد معرفی می‌کنند. گلیوبلاستوما سال‌هاست که یکی از چالش‌برانگیزترین سرطان‌ها تلقی می‌شود، اما اکنون نتایج پیش‌بالینی نشان می‌دهد که ترکیب مهندسی چندهدفه و مقابله با خستگی سلولی می‌تواند راهی برای غلبه بر این مقاومت دیرینه باز کند.

دستاورد
دستاورد اصلی این مطالعه ارائه مدلی است که می‌تواند مشکلات دیرینه عملکرد CAR-T در تومورهای جامد را برطرف کند. با هدف‌گیری هم‌زمان ساختارهای سطحی و ماتریکسی، ایجاد پاسخ ایمنی گسترده، و افزایش ماندگاری سلول‌های مهندسی‌شده، پژوهشگران توانستند درمانی ارائه دهند که نه تنها به صورت مستقیم سلول‌های توموری را می‌کشد، بلکه محیط تومور را نیز به گونه‌ای تغییر می‌دهد که فعالیت ایمنی علیه سرطان تقویت شود. از منظر علمی این رویکرد می‌تواند الگوی جدیدی از CAR-T های نسل آینده را معرفی کند که قابلیت تطبیق با ناهمگونی تومورها را دارند. از منظر بالینی، این نوآوری می‌تواند نخستین گام واقعی برای کاربرد مؤثر CAR-T در درمان تومورهای مغزی باشد.

گام بعدی مطالعه
پژوهشگران اکنون در حال آماده‌سازی برای آغاز نخستین کارآزمایی‌های بالینی در انسان هستند. برنامه‌ریزی‌ها نشان می‌دهد که این آزمایش‌ها احتمالاً ظرف یک سال آینده در ژنو و لوزان آغاز خواهد شد. مرحله اول روی ارزیابی ایمنی، قابلیت تحمل و دوز مناسب تمرکز خواهد داشت و در ادامه کار بر ارزیابی اثربخشی در بیماران دنبال می‌شود. هدف اصلی این است که برای هر بیمار مجموعه‌ای از سلول‌های CAR-T اختصاصی تولید شود که بتوانند بیشترین تعداد سلول‌های تومور را با توجه به ویژگی‌های ژنتیکی و مولکولی آن بیمار از بین ببرند. اگر این کارآزمایی موفقیت‌آمیز باشد، می‌تواند فصل تازه‌ای در درمان گلیوبلاستوما و احتمالاً سایر تومورهای جامد پیچیده رقم بزند.

پایان مطالب/.