به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، وقتی سلول‌های خونی به اندازه کافی ساخته نشوند یا سالم نباشند، بیماری‌ ایجاد می‌شود که نامش سندرم میلودیسپلاستیک (MDS) است. این بیماری اغلب در افراد مسن دیده می‌شود و می‌تواند در نهایت به یک نوع سرطان خون به نام لوسمی حاد میلوئیدی (AML) تبدیل شود. محققان در یک مطالعه جدید متوجه شده‌اند که ماجرا فقط به ژن‌ها و جهش‌های آن‌ها ختم نمی‌شود؛ بلکه ساختار DNA در داخل هسته سلول‌های بنیادی، ‌جایی که تصمیم گرفته می‌شود کدام ژن فعال باشد و کدام خاموش، ‌تغییر می‌کند و به همین ترتیب مسیر طبیعی سلول برای ساخت انواع سلول‌های خونی به‌هم می‌ریزد. برای درک این تغییرات، تیم پژوهشی سراغ مطلبی به نام دسترسی کروماتین رفت؛ یعنی اینکه در چه بخش‌هایی از DNA فضای باز وجود دارد تا مولکول‌های کنترل‌کننده ژن بتوانند به آن‌ها برسند یا نه. در واقع این فضاهای قابل دسترس مثل تابلوهای علامت‌دار در مسیر تصمیم‌گیری سلول هستند که نشان می‌دهند کدام بخش‌ها باید روشن یا خاموش شوند. نتایج این تحقیق نشان داد که وقتی بیماری پیشرفت می‌کند، سلول‌های بنیادی خونی به گونه‌ای رفتار می‌کنند که انگار دارند مسیر طبیعی تبدیل شدن به سلول‌های پیش‌ساز را از قبل طی می‌کنند و در واقع هویت واقعی خود را از دست می‌دهند. در این پژوهش، محققان نمونه‌های مغز استخوان از بیش از ۳۰ بیمار با وضعیت‌های مختلف MDS تا AML ثانویه به MDS را بررسی کردند و آن‌ها را با نمونه‌های سالم مقایسه کردند. آن‌ها سلول‌هایی را جدا کردند که علامت‌های سطحی‌شان نشان می‌داد در پایین‌ترین سطح تمایز قرار دارند، یعنی واقعاً سلول بنیادی هستند، و همچنین سلول‌های دیگری که فقط یک مرحله از آن‌ها جلوتر هستند و پیش‌ساز نامیده می‌شوند. بعد با روشی به نام ATAC‑seq بررسی کردند کدام بخش‌های DNA در هر دسته واقعاً باز و در دسترس هستند تا پروتئین‌ها بتوانند به آن‌ها وصل شوند و کارشان را انجام دهند. چیزی که یافته شد این بود: وقتی MDS شدیدتر می‌شود، الگوی دسترسی کروماتین در سلول‌های بنیادی بیشتر شبیه سلول‌های پیش‌ساز می‌شود، انگار که سلول بنیادی دیگر واقعاً خودش نیست و دارد رفتار جدیدی یاد می‌گیرد که با مسیر طبیعی تفاوت دارد. مثلاً نواحی از DNA که معمولاً به پروتئین‌هایی مثل خانواده CEBP (که در مسیر تمایز به سلول‌های میلوئید نقش دارند) وصل می‌شوند، در سلول‌های بنیادی بیماران خیلی بیشتر باز بودند. در مقابل، بخش‌هایی که با نگه داشتن ویژگی بنیادی سلول مرتبط هستند، مثل بخش‌هایی که فاکتورهای HOX و AP‑1 به آن‌ها وصل می‌شوند، دسترسی‌ کمتری داشتند. این یعنی سلول‌های بنیادی در MDS کم‌کم دارد برنامه قبلی‌شان را کنار می‌گذارند و مثل سلول‌های پیش‌ساز عمل می‌کنند، بدون اینکه واقعاً به آن مرحله رسیده باشند.

تغییر هویت سلولی

در حالت طبیعی، سلول‌های بنیادی می‌دانند چگونه و چه زمانی باید به سلول‌های دیگر تبدیل شوند، سلول‌های قرمز، سلول‌های سفید یا پلاکت‌ها. این فرآیند دقیقاً و منظم اتفاق می‌افتد و ساختار کروماتین هم به کمک می‌آید تا ترتیب این اتفاقات را حفظ کند. اما در MDS، این نظم به هم می‌ریزد. سلول بنیادی انگار درگیر یک میان‌بر می‌شود؛ یعنی بعضی از بخش‌های DNA که برای مراحل بعدی باز می‌شوند زودتر از موعد باز می‌شوند و بخش‌هایی که باید در سطح بنیادی فعال بمانند بسته می‌شوند. نتیجه می‌شود یک سلول نابه‌جا که نه واقعاً بنیادی است و نه کاملاً پیش‌ساز. این عدم تعادل در نهایت باعث می‌شود خون‌سازی به‌درستی انجام نشود، و چرخه بیماری پیشرفت کند. علاوه‌بر‌این، نواحی از کروماتین که به نظر می‌رسد مختص وضعیت MDS هستند، یعنی نه مثل حالت طبیعی بنیادی، نه مثل حالت طبیعی پیش‌ساز، در هر دو نوع سلول بنیادی و پیش‌ساز دیده شدند، و این یعنی این بیماری واقعا مسیر خودش را دارد. این بخش‌های خاص، پتانسیل دارند که به عنوان نشانگرهای جدید برای تشخیص و دسته‌بندی بهتر وضعیت بیماران استفاده شوند، و حتی شاید در آینده هدف درمانی قرار بگیرند.

ارتباط با پیش‌آگهی و روند درمان

داده‌ها نشان داد که امتیاز پیش‌ساز نه فقط با وضعیت بالینی فرد در زمان نمونه‌گیری، بلکه با پیش‌آگهی و احتمال بدتر شدن بیماری هم مرتبط است. حتی وقتی تفاوت‌های دیگر مثل درصد بلاست‌ها (نوعی سلول نابالغ که در خون‌سازی بیمار دیده می‌شود) را هم لحاظ کردند، باز هم این امتیاز کروماتینی یکی از شاخص‌های مستقل و قابل اتکا بود. تحقیق‌های قبلی هم نشان داده‌اند که وقتی سرطان خون به مرحله‌ای می‌رسد که سلول‌های بنیادی به شدت برنامه‌شان را از دست می‌دهند، پاسخ به درمان‌ها هم سخت‌تر می‌شود، و حالا مشخص شده که این تغییرات را می‌شود خیلی زودتر و دقیق‌تر از طریق دسترسی کروماتین دید. این یافته‌ها می‌تواند در آینده باعث شود آزمون‌های جدیدی برای بیماران MDS طراحی شود که فقط به ژن‌ها نگاه نمی‌کنند؛ بلکه وضعیت واقعی تنظیم درونی سلول را بررسی می‌کنند، چیزی که امروز به عنوان پروتکل‌های اپی‌ژنتیکی شناخته می‌شود. اگر بتوان این آزمون‌ها را به ابزارهای تشخیص بالینی تبدیل کرد، پزشکان شاید بتوانند خیلی زودتر بهترین نوع درمان را انتخاب کنند برای هر بیمار، بر اساس اینکه دقیقاً چه زمانی و با چه سرعتی این تغییرات در سلول بنیادی او در حال رخ دادن است.

تفاوت با لوسمی معمول

جالب اینجاست که وقتی همین روش‌های دسترسی کروماتین را روی نمونه‌های لوسمی که به طور مستقیم و بدون مراحل قبل از MDS ایجاد شده‌اند (یعنی AML اولیه) امتحان کردند، دیدند که الگوها خیلی شبیه به هم هستند؛ یعنی وقتی بیماری به مرحله لوسمی می‌رسد، هم در حالت ثانویه از MDS و هم در حالت اولیه AML، فضای کروماتین آن‌قدر به هم ریخته است که اختلاف میان سلول بنیادی و پیش‌ساز تقریباً از بین می‌رود. این یافته نشان می‌دهد که از لحاظ ساختار درونی DNA، مراحل آخر بیماری شباهت‌های زیادی دارند، حتی اگر مسیر ایجاد بیماری فرق داشته باشد.  گاهی اوقات سلول‌هایی که از مغز استخوان جدا می‌شوند کاملاً خالص نیستند، و همین موضوع می‌تواند کمی تحلیل‌ها را پیچیده کند. ولی با‌این‌حال داده‌ها بسیار قوی بودند و نشان دادند که دسترسی کروماتین یک منبع اطلاعاتی ارزشمند است که می‌تواند بیشتر از روش‌های معمولی مثل اندازه‌گیری RNA، وضعیت واقعی تنظیمی یک سلول را آشکار کند. این تحقیق مسیر جدیدی پیش روی محققان می‌گذارد تا بجای فقط نگاه کردن به ژن‌ها، به چطور قابل دسترس بودن بخش‌های مهم DNA نگاه کنند، چیزی که شاید کلید درک بهتر بیماری‌های خونی باشد.

پایان مطلب./