به گزارش پایگاه اطلاع‌رسانی بنیان، ناشنوایی ناشی از جهش در ژن GJB2، شایع‌ترین علت ژنتیکی ناشنوایی غیرسندرومی در کودکان است که در اثر اختلال در تولید پروتئین کانکسین ۲۶ و برهم‌خوردن شبکه اتصالات شکاف‌دار (گپ جانکشن) در گوش داخلی ایجاد می‌شود. در حالی که روش‌های فعلی مانند سمعک و کاشت حلزون تنها دسترسی نسبی به صدا را فراهم می‌کنند و علت زمین‌ای بیماری را برطرف نمی‌سازند، شرکت اسکای‌لارک بایو (Skylark Bio) با طراحی داروی SKY-GJB2، راهکاری نوین بر پایه ژن‌درمانی با ویروس مرتبط با آدنو (AAV) ارائه کرده است. کارآزمایی بالینی SONIX که به صورت چندمرکزی و باز (Open-Label) در حال اجراست، ایمنی، تحمل‌پذیری و اثربخشی مقدماتی تزریق یک‌باره این ژن‌درمانی را در کودکان ۹ ماه تا ۷ سال ارزیابی می‌کند. SKY-GJB2 با بهره‌گیری از سکوی تخصصی این شرکت، نسخه سالم ژن GJB2 را با دوز بسیار پایین و به طور اختصاصی به سلول‌های پشتیبان (Supporting Cells) در حلزون گوش می‌رساند تا شبکه اتصالات شکاف‌دار را بازسازی کرده و شنوایی طبیعی را ممکن سازد. نخستین داده‌های این مطالعه تا پایان سال ۲۰۲۶ و نتایج تکمیلی در سال ۲۰۲۷ منتشر خواهند شد. این رویداد، در کنار موفقیت اخیر ژن‌درمانی شنوایی برای ژن OTOF، اعتبار فزاینده رویکرد هدف‌گیری گوش داخلی را نشان می‌دهد و امید تازه‌ای برای خانواده‌های دارای کودکان مبتلا به ناشنوایی ژنتیکی به ارمغان می‌آورد.

ناشنوایی ژنتیکی GJB2: یک چالش درمانی حل‌نشده

جهش‌های ژن GJB2 که پروتئین کانکسین ۲۶ را کد می‌کنند، مسئول حدود ۲۰ تا ۵۰ درصد از موارد ناشنوایی مادرزادی غیرسندرومی در سراسر جهان هستند. این پروتئین در سلول‌های پشتیبان حلزون گوش، نقش حیاتی در تشکیل شبکه اتصالات شکاف‌دار ایفا می‌کند که برای چرخش مجدد یون‌های پتاسیم و حفظ هموستاز مایع گوش داخلی ضروری است. اختلال در این شبکه، به طور مستقیم به از دست‌دادن عملکرد سلول‌های مویی و در نتیجه ناشنوایی عمیق حسی-عصبی می‌انجامد. با وجود شیوع بالای این بیماری، تاکنون هیچ درمان تأییدشده‌ای برای اصلاح علت ژنتیکی آن وجود نداشته و گزینه‌های موجود مانند کاشت حلزون، اگرچه مفید هستند، اما ماهیت تهاجمی و هزینه‌بر داشته و شنوایی طبیعی را بازنمی‌گردانند.

اسکای‌لارک بایو با بهره‌گیری از سکوی تخصصی خود، که بر پایه کپسید مهندسی‌شده AAV طراحی شده، داروی SKY-GJB2 را برای هدف‌گیری دقیق سلول‌های پشتیبان حلزون ساخته است. این دارو از طریق یک تزریق یک‌باره و یک‌طرفه به درون حلزون تجویز می‌شود. مهم‌ترین ویژگی این رویکرد، تحویل هدفمند و با دوز بسیار پایین (میکرودوز) است که ضمن کاهش احتمال عوارض جانبی، امکان بیان اختصاصی ژن را تنها در سلول‌های هدف فراهم می‌آورد تا از بروز عوارض ناشی از بیان نابه‌جای ژن جلوگیری شود.

کارآزمایی SONIX: ارزیابی ایمنی و اثربخشی در کودکان

کارآزمایی بالینی فاز ۱/۲ با عنوان SONIX یک مطالعه چندمرکزی، غیرتصادفی و باز است که به صورت مرحله‌ای در دو گروه سنی کودکان ۹ ماه تا ۲ سال و ۲ تا ۷ سال اجرا می‌شود. هدف اصلی این مطالعه، بررسی ایمنی و تحمل‌پذیری SKY-GJB2 از طریق پایش عوارض جانبی مرتبط با دارو یا فرآیند تزریق تا یک سال پس از درمان است. اهداف ثانویه شامل ارزیابی اثربخشی مقدماتی با اندازه‌گیری تغییرات آستانه پاسخ شنوایی ساقه مغز (ABR) و همچنین عملکرد دستگاه تحویل SKY-CAT می‌باشد.

چشم‌انداز داده‌ها و آینده درمان

انتظار می‌رود داده‌های مقدماتی از ایمنی و اثربخشی تا پایان سال ۲۰۲۶ منتشر شده و خوانش‌های تکمیلی در سال ۲۰۲۷ ارائه گردند. همچنین اسکای‌لارک بایو با انعقاد قرارداد همکاری با شرکت فورج بایولوژیکس برای توسعه فرآیند و تولید GMP، زیرساخت‌های لازم برای تأمین پایدار این ژن‌درمانی را فراهم کرده است. با وجود این پیشرفت، چالش‌هایی مانند کارایی انتقال ژن به سلول‌های پشتیبان، پنجره زمانی محدود مداخله در دوران تحول شنوایی، و ایمنی بلندمدت درمان، همچنان پابرجا هستند. با این حال، شرکت برنامه توسعه خود را به سایر اختلالات تک‌ژنی شنوایی مانند کم‌شنوایی مرتبط با ژن SLC26A4 نیز گسترش داده است.

افق‌های تازه در ژن‌درمانی اختلالات تک‌ژنی شنوایی

با موفقیت اولیه کارآزمایی SONIX برای ژن GJB2، افق‌های تازه‌ای در زمینه ژن‌درمانی اختلالات تک‌ژنی شنوایی گشوده شده است. شرکت اسکای‌لارک بایو برنامه توسعه خود را فراتر از GJB2 گسترش داده و پروژه SKY-PEN را برای درمان کم‌شنوایی مرتبط با ژن SLC26A4 (معروف به سندروم پندر) در دستور کار قرار داده است. این سندروم که با اتساع مجرای نیم‌دایره و اختلال در تبادل یون در گوش داخلی همراه است، دومین علت شایع کم‌شنوایی مادرزادی محسوب می‌شود. داده‌های پیش‌بالینی جدید این برنامه در نشست سالانه انجمن آمریکایی ژن‌درمانی و سلول‌درمانی (ASGCT 2026) ارائه خواهد شد و نشان‌دهنده تعهد این شرکت به توسعه راهکارهای درمانی برای طیف وسیعی از اختلالات شنوایی است.

یکی از نقاط قوت کلیدی رویکرد اسکای‌لارک بایو، سکوی تخصصی تحویل ژن مبتنی بر کپسید مهندسی‌شده است که امکان هدف‌گیری دقیق سلول‌های خاص در گوش داخلی را با دوز بسیار پایین (میکرودوز) فراهم می‌آورد. این ویژگی نه تنها ایمنی درمان را افزایش می‌دهد، بلکه با کاهش حجم تزریق، تهاجم‌بودن روش را نیز به حداقل می‌رساند. کنترل بیان اختصاصی ژن نیز از طریق عناصر تنظیمی طراح‌شده، از بروز عوارض ناشی از بیان نابه‌جای پروتئین در سایر بافت‌ها جلوگیری می‌کند. از سوی دیگر، موفقیت اخیر یک ژن‌درمانی دیگر برای ناشنوایی ناشی از جهش ژن OTOF (که توسط شرکت دیگری توسعه یافته) اعتبار علمی رویکرد هدف‌گیری گوش داخلی با ناقل‌های AAV را به طور چشمگیری افزایش داده است. این موفقیت‌ها نشان می‌دهد که گوش داخلی به عنوان یک بافت نسبتاً محصور و قابل دسترس، بستر مناسبی برای ژن‌درمانی است و می‌تواند الگویی برای سایر اختلالات حسی مانند بیماری‌های شبکیه باشد. با توجه به اینکه بیش از ۱۰۰ ژن مختلف در بروز کم‌شنوایی مادرزادی نقش دارند، توسعه سکوهای ژن‌درمانی مانند آنچه اسکای‌لارک ایجاد کرده، می‌تواند راه را برای درمان طیف گسترده‌ای از این بیماری‌ها هموار کند. با این حال، چالش‌هایی همچنان پیش روی این حوزه وجود دارد. کارایی انتقال ژن به سلول‌های پشتیبان در مدل‌های حیوانی بین ۲۰ تا ۴۰ درصد برآورد شده که نیاز به بهینه‌سازی بیشتر دارد. همچنین پنجره زمانی مداخله در دوران تحول شنوایی (که در انسان تا حدود ۲ تا ۳ سالگی ادامه دارد) بسیار محدود است و تشخیص زودهنگام ناشنوایی را حیاتی می‌سازد. غربالگری نوزادان برای جهش‌های GJB2 می‌تواند به شناسایی بیماران مناسب برای این درمان کمک شایانی کند. در سطح کلان، موفقیت کارآزمایی SONIX می‌تواند مسیر نظارتی را برای سایر ژن‌درمانی‌های اختلالات حسی هموار کند. سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) اخیراً رهنمودهایی را برای توسعه ژن‌درمانی‌های بیماری‌های نادر منتشر کرده که شامل مشوق‌هایی برای تسریع فرآیند بررسی و اعطای وضعیت‌های خاص مانند «درمان پیشگام» (Breakthrough Therapy) و «داروی یتیم» (Orphan Drug) می‌شود. اسکای‌لارک بایو نیز برای SKY-GJB2 موفق به اخذ این وضعیت‌ها شده که می‌تواند فرآیند توسعه و بررسی بالینی را تسریع بخشد.

در نهایت، همکاری‌های بین‌المللی و شبکه‌های کلینیکی چندمرکزی مانند آنچه در مطالعه SONIX به کار گرفته شده، نقشی کلیدی در جمع‌آوری داده‌های کافی و معتبر ایفا می‌کنند. مشارکت مراکز تخصصی شنوایی‌شناسی در سراسر جهان، امکان دسترسی به جمعیت بیماران متنوع را فراهم کرده و تعمیم‌پذیری نتایج را افزایش می‌دهد. با ادامه این روند، انتظار می‌رود در دهه آینده شاهد تحولی بنیادین در درمان ناشنوایی ژنتیکی باشیم و روزی فرا رسد که تشخیص ناشنوایی مادرزادی دیگر به معنای یک سرنوشت دائمی نباشد.

جمع‌بندی: گامی به سوی شنوایی طبیعی برای کودکان مبتلا

آغاز کارآزمایی SONIX، نقطه عطفی در مسیر درمان ناشنوایی ژنتیکی محسوب می‌شود. SKY-GJB2 به عنوان یک داروی اولیه در کلاس خود، با بازسازی شبکه اتصالات شکاف‌دار از طریق یک تزریق یک‌باره، می‌تواند چشم‌انداز زندگی کودکان مبتلا به شایع‌ترین علت ناشنوایی مادرزادی را به طور بنیادین تغییر دهد. گرچه مسیر تا تأیید نهایی و دسترسی گسترده به درمان طولانی است، نتایج این کارآزمایی و توسعه پلتفرم‌های مشابه، نویدبخش آینده‌ای است که در آن ناشنوایی ژنتیکی دیگر یک سرنوشت دائمی نیست.

پایان مطلب/