به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، آلرژی فقط داستان واکنش بیش‌ازحد سیستم ایمنی به گرده گیاهان، گردوغبار یا سایر مواد حساسیت‌زا نیست. در بسیاری از بیماری‌های آلرژیک، مجموعه‌ای از سلول‌های ایمنی و پیام‌رسان‌های شیمیایی در یک شبکه پیچیده به حفظ التهاب کمک می‌کنند. در سال‌های اخیر، توجه پژوهشگران بیشتر به سلول‌هایی جلب شده است که پیش‌تر نقش آنها در بیماری‌های نوع ۲ کمتر جدی گرفته می‌شد. یکی از این جمعیت‌ها، سلول‌های T سیتوتوکسیک نوع ۲ یا Tc2  هستند. سلول‌هایی که از خانواده CD8+ محسوب می‌شوند اما برخلاف نقش کلاسیک سلول‌های CD8 در تولید پاسخ‌های نوع ۱ و ترشح اینترفرون گاما، می‌توانند مقادیر قابل توجهی از سیتوکین‌های مرتبط با آلرژی مانند IL-4، IL-5 و IL-13  را تولید کنند. پژوهش تازه‌ای تصویر دقیق‌تری از نحوه فعالیت این سلول‌ها ارائه می‌دهد و نشان می‌دهد که عملکرد آنها تنها به پیام‌های ایمنی وابسته نیست، بلکه با وضعیت متابولیکی سلول و نحوه پردازش سروتونین نیز ارتباط دارد. این یافته‌ها، مسیر تازه‌ای را برای فهم التهاب نوع ۲ باز می‌کند؛ مسیری که در آن یک مولکول شناخته‌شده در سیستم عصبی می‌تواند با برنامه سوخت‌وسازی سلول‌های ایمنی پیوند بخورد.

سلول‌های CD8 که رفتار متفاوتی پیدا می‌کنند

در آسم آلرژیک و دیگر بیماری‌های ناشی از التهاب نوع ۲، معمولاً سلول‌های Th2 وILC2  به عنوان بازیگران اصلی شناخته می‌شوند. این سلول‌ها با تولید سیتوکین‌هایی مانند IL-4، IL-5 و IL-13 به فعال شدن ائوزینوفیل‌ها، افزایش تولید موکوس و تشدید التهاب راه‌های هوایی کمک می‌کنند. با این حال، شواهد سال‌های اخیر نشان داده است که سلول‌های CD8+ نیز می‌توانند در محیط آلرژیک از الگوی معمول خود فاصله بگیرند و به سمت تولید سیتوکین‌های نوع ۲ تغییر کنند.

وقتی سلول برای التهاب، سوخت بیشتری مصرف می‌کند

مطالعه جدید نشان می‌دهد که  Tc2های انسانی برای انجام عملکرد التهابی خود از یک برنامه متابولیکی فعال استفاده می‌کنند. پژوهشگران با بررسی سلول‌های موجود در خون و بافت ریه دریافتند که این سلول‌ها هم فعالیت گلیکولیتیک بالایی دارند و هم از نظر تنفس میتوکندریایی فعال هستند. افزایش بیان GLUT1، که در انتقال گلوکز به داخل سلول نقش دارد، و CD36، که با دریافت و پردازش اسیدهای چرب ارتباط دارد، نشانه دیگری از این وضعیت بود. این یافته اهمیت زیادی دارد، زیرا سلول ایمنی برای تولید مقدار زیادی سیتوکین و ادامه فعالیت خود به انرژی و مواد اولیه نیاز دارد. بررسی‌های عملکردی نیز نشان داد که هنگامی که گلیکولیز یا مسیرهای مرتبط با متابولیسم اسیدهای چرب مهار شدند، تولید IL-4، IL-5 و IL- 13  توسط Tc2ها کاهش یافت. فعالیتPPARγ  نیز در این میان اهمیت داشت؛ عاملی که در تنظیم برنامه‌های مرتبط با متابولیسم چربی نقش دارد. به بیان ساده‌تر، Tc2 برای اینکه بتواند یک پاسخ نوع ۲ قدرتمند ایجاد کند، فقط به دریافت پیام التهابی نیاز ندارد؛ باید بتواند منابع انرژی و چربی را نیز به شکلی متناسب با این فعالیت در اختیار خود قرار دهد.

IL-33  

این یافته زمانی جذاب‌تر می‌شود که در کنار نقش IL-33 قرار گیرد. در محیط ریه‌ای که با التهاب آلرژیک یا آسیب ناشی از عفونت مواجه است، سلول‌های پوششی می‌توانند آلارمین‌هایی مانند IL-33، IL-25 وTSLP آزاد کنند. این مولکول‌ها به سلول‌های ایمنی پیام می‌دهند که با یک وضعیت خطر مواجه شده‌اند و باید پاسخ خود را تقویت کنند. بررسی جدید نشان داد که تحریک  Tc2با این آلارمین‌ها تولیدIL-5 وIL-13 را افزایش می‌دهد و ترکیب چند آلارمین می‌تواند این پاسخ را حتی بیشتر تقویت کند. مطالعات پیشین نیز نشان داده بودند که IL-33 در شکل‌گیری یا تقویت فنوتیپ Tc2 اهمیت دارد و افزایش Tc2 در آسم شدید، به‌ویژه هنگام تشدید بیماری، مشاهده می‌شود. بنابراین می‌توان تصویری را تصور کرد که در آن آسیب یا التهاب بافتی ابتدا پیام‌هایی مانند IL-33 را آزاد می‌کند، این پیام‌ها فعالیت سلول‌های نوع ۲ را بالا می‌برند و سپس برنامه متابولیکی سلول به آن اجازه می‌دهد تولید سیتوکین را ادامه دهد. در چنین شرایطی، التهاب دیگر صرفاً نتیجه یک پیام منفرد نیست، بلکه حاصل هماهنگی میان محیط بافت، پیام‌رسان‌های ایمنی و سوخت‌وساز خود سلول است.

ورود سروتونین به ماجرا

نقطه متفاوت و شاید غافلگیرکننده پژوهش جدید، ارتباط این سلول‌ها با سروتونین است. سروتونین معمولاً در ذهن ما با مغز، خلق‌وخو و عملکرد دستگاه عصبی گره خورده است، اما این مولکول در بافت‌های مختلف بدن و در تنظیم فعالیت سلول‌های ایمنی نیز نقش دارد. پژوهشگران دریافتند که Tc2ها سطح بالایی از آنزیم MAOA را بیان می‌کنند؛ آنزیمی که در تجزیه سروتونین نقش دارد. وقتی فعالیت این آنزیم با روش دارویی مهار شد، تولید سیتوکین‌های نوع ۲ شامل IL-4، IL-5 و IL-13 کاهش یافت، در حالی که تولید IFN-γ، یکی از شاخص‌های پاسخ نوع ۱، به همان شکل کاهش پیدا نکرد. این تفاوت مهم است، زیرا نشان می‌دهد دستکاری مسیر متابولیسم سروتونین ممکن است فعالیت Tc2 را به طور نسبتاً انتخابی از حالت نوع ۲ دور کند، نه اینکه به شکل عمومی تمام عملکردهای سلول CD8 را خاموش کند. در واقع، داده‌ها این احتمال را مطرح می‌کنند که تجزیه سروتونین بخشی از برنامه‌ای باشد که Tc2 برای حفظ وضعیت عملکردی خود به آن متکی است.

دلیل اهمیت متابولیسم سلول‌های ایمنی

یکی از پیام‌های مهم این پژوهش، تغییر نگاه به سلول‌های ایمنی است. تا مدت‌ها، بررسی عملکرد یک سلول ایمنی بیشتر بر گیرنده‌ها، فاکتورهای رونویسی و سیتوکین‌هایی متمرکز بود که آن سلول تولید می‌کند. اکنون مشخص شده است که وضعیت متابولیکی سلول نیز بخشی از هویت عملکردی آن است. یک سلول فعال باید گلوکز، اسیدهای چرب، اکسیژن و سایر مواد را به شکل مناسبی مدیریت کند تا بتواند تکثیر شود یا مولکول‌های التهابی تولید کند. در Tc2ها، همزمانی گلیکولیز، تنفس میتوکندریایی و دریافت اسیدهای چرب نشان می‌دهد که این سلول‌ها برای فعالیت نوع ۲ یک برنامه متابولیکی مشخص ایجاد می‌کنند. در چنین مدلی، مهار یک مسیر متابولیکی ممکن است نه با از بین بردن سلول، بلکه با گرفتن توانایی آن برای تولید سیتوکین‌های التهاب‌زا، عملکردش را تغییر دهد. این موضوع از نظر طراحی درمان اهمیت دارد، زیرا شاید در آینده بتوان فعالیت یک زیرجمعیت بیماری‌زا را بدون سرکوب گسترده کل سیستم ایمنی هدف گرفت. البته تبدیل چنین ایده‌ای به درمان انسانی نیازمند بررسی دقیق ایمنی و انتخاب‌پذیری این مسیرهاست.

از یک سلول فرعی تا یک هدف بالقوه

در مجموع، شواهد موجود تصویری را شکل می‌دهند که در آن Tc2ها دیگر یک جمعیت فرعی و حاشیه‌ای در التهاب آلرژیک محسوب نمی‌شوند. این سلول‌ها در آسم شدید افزایش می‌یابند، در دوره‌های تشدید بیماری بیشتر دیده می‌شوند و می‌توانند مقادیر بالایی از سیتوکین‌های نوع ۲ تولید کنند. مطالعه جدید نشان می‌دهد که این فعالیت به برنامه‌ای متکی است که در آن متابولیسم گلوکز و چربی با تجزیه سروتونین به هم متصل می‌شوند. از طرف دیگر، مطالعات مستقل درباره ILC2 ها و نقش  IL-33 نشان داده‌اند که سروتونین و محیط التهابی می‌توانند رفتار چندین جمعیت ایمنی را تغییر دهند. هنوز مشخص نیست که آیا می‌توان از مسیر MAOA یا سایر اجزای متابولیسم سروتونین برای درمان مستقیم آسم و آلرژی استفاده کرد، اما این یافته‌ها یک نکته مهم را روشن می‌کنند. برای فهم التهاب مزمن، تنها شمردن سلول‌های ایمنی کافی نیست. باید دید این سلول‌ها چگونه انرژی می‌گیرند، چه موادی را تجزیه می‌کنند و چگونه پیام‌های عصبی و بافتی را به یک پاسخ ایمنی تبدیل می‌کنند. همین نگاه می‌تواند در سال‌های آینده به شناسایی اهداف درمانی دقیق‌تری برای بیماری‌هایی منجر شود که التهاب آنها با درمان‌های معمول به‌طور کامل کنترل نمی‌شود.

پایان مطلب./