به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، سرطان پروستات یکی از شایع‌ترین بدخیمی‌ها در مردان است، اما رفتار بالینی آن در همه بیماران یکسان نیست. درحالی‌که برخی تومورها برای سال‌ها رشد آهسته‌ای دارند و ممکن است هرگز به بیماری تهدیدکننده زندگی تبدیل نشوند، گروهی دیگر با سرعت بیشتری پیشرفت می‌کنند، به بافت‌ها و اندام‌های دوردست گسترش می‌یابند و به درمان‌های موجود پاسخ محدودی می‌دهند. این تفاوت‌ها نشان می‌دهند که شدت بیماری را نمی‌توان تنها بر اساس اندازه تومور، سطح آنتی‌ژن اختصاصی پروستات (PSA) یا ویژگی‌های ظاهری سلول‌های سرطانی تعیین کرد. تغییرات ژنتیکی و ژنومی سلول‌های توموری نیز نقش مهمی در تعیین مسیر بیماری دارند. پژوهش‌های جدید با بررسی گسترده ژنوم تومورها نشان می‌دهند که مجموعه‌ای از تغییرات در تعداد نسخه‌های ژن‌ها، توالی DNA، ساختار کروموزوم‌ها و نواحی تنظیم‌کننده بیان ژن می‌تواند به شناسایی تومورهای پرخطر کمک کند. نتایج این تحقیقات، در کنار ارائه تصویری دقیق‌تر از زیست‌شناسی سرطان پروستات، زمینه را برای توسعه روش‌های پیشرفته‌تر پیش‌بینی خطر، انتخاب درمان و پیگیری بیماران فراهم می‌کنند.

بررسی گسترده ژنوم تومورها و شناسایی عوامل محرک سرطان

پژوهشگران  طی مطالعاتی با استفاده از داده‌های گروه بین‌المللی پژوهش سرطان پروستات، مجموعه تغییرات ژنومی مرتبط با شکل‌گیری و پیشرفت این بیماری را بررسی کردند. تحلیل اصلی بر توالی‌یابی کل ژنوم ۹۶۱ تومور اولیه پروستات متمرکز بود که از میان نمونه‌های مردان حاضر در یک مجموعه بزرگ‌تر انتخاب شده بودند. برخلاف روش‌هایی که تنها تعداد محدودی از ژن‌های شناخته‌شده را بررسی می‌کنند، توالی‌یابی کل ژنوم امکان مطالعه تغییرات گسترده در بخش‌های کدکننده و غیرکدکننده DNA را فراهم می‌کند. این رویکرد به‌ویژه در سرطان پروستات اهمیت دارد، زیرا بسیاری از تغییرات مهم این بیماری نه در قالب جهش‌های کوچک در توالی کدکننده پروتئین، بلکه به شکل حذف یا افزایش بخش‌هایی از کروموزوم، بازآرایی‌های ساختاری و اختلال در عناصر تنظیم‌کننده ژن‌ها رخ می‌دهند. پژوهشگران با ادغام چند نوع داده ژنومی توانستند تغییرات تکرارشونده‌ای را شناسایی کنند که احتمال دارد به سلول‌های سرطانی برای رشد، بقا یا گسترش توانایی بیشتری بدهند. چنین تغییراتی که از آن‌ها با عنوان عوامل محرک سرطان یاد می‌شود، صرفاً نشانگر حضور بیماری نیستند، بلکه ممکن است در ایجاد یا حفظ ویژگی‌های بدخیم تومور نقش مستقیم داشته باشند. یکی از یافته‌های مهم این پژوهش، گستردگی و تنوع تغییرات ژنومی در سرطان پروستات بود. در مجموع، حدود ۹۷ درصد تومورهای بررسی‌شده دست‌کم یک تغییر ژنومی تکرارشونده جسمی یا یک تغییر مرتبط با استعداد ژنتیکی داشتند. میانگین تعداد این تغییرات در هر تومور حدود ۸٫۴ مورد بود. بااین‌حال، فراوانی انواع مختلف تغییرات یکسان نبود. تغییرات تعداد نسخه‌های DNA و بازآرایی‌های ساختاری سهم قابل‌توجهی از یافته‌ها را تشکیل می‌دادند، درحالی‌که جهش‌های کوچک در بخش‌های کدکننده پروتئین در حدود ۳۶ درصد تومورها مشاهده شدند. این نتایج توضیح می‌دهند که چرا آزمایش‌هایی که تنها جهش‌های نقطه‌ای یا تعداد محدودی از ژن‌ها را بررسی می‌کنند، ممکن است بخش مهمی از اطلاعات زیستی تومور را از دست بدهند. برای مثال، ممکن است یک ژن به دلیل حذف بخشی از کروموزوم غیرفعال شود یا فعالیت یک انکوژن از طریق تغییرات ساختاری در نواحی تنظیم‌کننده افزایش یابد، بدون آنکه جهش متداولی در توالی کدکننده آن دیده شود. بنابراین، شناخت دقیق‌تر سرطان پروستات به رویکردی چندلایه نیاز دارد که انواع مختلف تغییرات DNA را در کنار یکدیگر بررسی کند و ارتباط آن‌ها را با ویژگی‌های بالینی بیماران بسنجد.

ژن‌های کلیدی در شکل‌گیری و پیشرفت تومور

در میان تغییرات شناسایی‌شده، چندین ژن شناخته‌شده مرتبط با رشد و بقای سلول‌های سرطانی برجسته بودند. ژن‌های PTEN، TP53، RB1 و NKX3-1 از جمله ژن‌هایی بودند که حذف یا اختلال در آن‌ها به‌طور مکرر مشاهده شد. ژن PTEN  در تنظیم مسیر پیام‌رسانی PI3K–AKT نقش دارد و از دست رفتن عملکرد آن می‌تواند سیگنال‌های رشد و بقای سلولی را تقویت کند. ژن TP53 نیز یکی از اجزای اصلی سامانه کنترل آسیب DNA و جلوگیری از تکثیر سلول‌های آسیب‌دیده است؛ بنابراین، غیرفعال شدن آن می‌تواند توانایی سلول برای مهار تغییرات ژنتیکی خطرناک را کاهش دهد. اختلال در RB1 نیز با برهم خوردن کنترل چرخه سلولی ارتباط دارد. در سوی دیگر، افزایش تعداد نسخه‌های ناحیه‌ای از کروموزوم ۸ که ژن MYC در آن قرار دارد، از تغییرات مهم مشاهده‌شده بود. افزایش فعالیت این انکوژن می‌تواند برنامه‌های مرتبط با رشد و تکثیر سلولی را تقویت کند. اهمیت این یافته‌ها تنها در شناسایی ژن‌های درگیر نیست؛ نکته اصلی آن است که ترکیب تغییرات مختلف می‌تواند تصویری از توانایی تومور برای پیشرفت ارائه دهد. به همین دلیل، بررسی هم‌زمان چندین عامل ژنومی احتمالاً اطلاعات بیشتری از ارزیابی یک جهش منفرد در اختیار پزشکان و پژوهشگران قرار می‌دهد.

نقش نواحی تنظیم‌کننده و بازآرایی‌های ساختاری DNA

بخش دیگری از پژوهش به تغییراتی اختصاص داشت که در نواحی غیرکدکننده ژنوم رخ می‌دهند. این بخش‌ها مستقیماً دستور ساخت پروتئین را در خود ندارند، اما می‌توانند تعیین کنند که یک ژن در چه زمانی، در کدام سلول و با چه شدتی فعال شود. عناصر تقویت‌کننده یا انهانسرها از مهم‌ترین اجزای این سامانه تنظیمی هستند و با فراهم کردن امکان افزایش بیان ژن، در کنترل فعالیت طبیعی سلول نقش دارند. بااین‌حال، تغییرات ساختاری کروموزوم‌ها ممکن است این عناصر را از جایگاه معمول خود جدا کرده و در مجاورت ژن‌های دیگری قرار دهند. در چنین شرایطی، یک ژن می‌تواند تحت تأثیر سیگنال‌های تنظیمی نامناسب قرار گیرد و بیش‌ازحد فعال شود. در مطالعه جدید، پژوهشگران شواهدی از سازوکارهایی یافتند که طی آن‌ها بازآرایی‌های ساختاری می‌توانند فعالیت ژن‌های محرک سرطان، از جمله ژن‌هایی از خانواده ناقل‌های مواد محلول، را از طریق تغییر ارتباط آن‌ها با عناصر تقویت‌کننده دگرگون کنند. این یافته اهمیت ویژه‌ای دارد، زیرا نشان می‌دهد که برای درک رفتار تومور، دانستن اینکه کدام ژن تغییر کرده است کافی نیست؛ گاهی باید مشخص شود که آن ژن در چه محیط تنظیمی قرار گرفته و چه عواملی فعالیت آن را کنترل می‌کنند.

چهار الگوی ژنومی با پیامدهای بالینی متفاوت

پژوهشگران با کنار هم گذاشتن تغییرات تکرارشونده ژنومی، تومورها را به چهار گروه مولکولی یا «اونکوتایپ» تقسیم کردند. این دسته‌بندی نشان داد که سرطان‌های پروستات را می‌توان بر اساس ترکیب تغییرات ژنتیکی، ویژگی‌های زیستی و ارتباط آن‌ها با پیامدهای بالینی از یکدیگر متمایز کرد. گروهی از تومورها تغییرات محرک کمتری داشتند و در مقایسه با گروه‌های پرخطر، میزان پایین‌تری از گسترش متاستاتیک را نشان دادند. در مقابل، دو گروه با ویژگی‌های ژنومی نامطلوب‌تر، با احتمال بیشتری برای بروز متاستاز در طول پیگیری همراه بودند. در یکی از این گروه‌ها، تغییرات مرتبط با TP53 و از دست رفتن بخش‌هایی از ژنوم برجسته بود؛ گروه دیگر با افزایش فعالیت ناحیه حاوی MYC و تغییراتی در ژن‌هایی مانند BRCA2 و CDK12 مشخص می‌شد. در گروه پرخطر مرتبط با TP53، میزان بروز متاستاز طی ده سال حدود ۳۵ درصد بود؛ این میزان در گروه پرخطر مرتبط با MYC حدود ۲۲ درصد گزارش شد. در مقابل، گروهی که تغییرات محرک تکرارشونده کمتری داشت، طی همین بازه زمانی با میزان متاستاز حدود ۵ درصد همراه بود. این اختلاف‌ها نشان می‌دهند که الگوی کلی تغییرات ژنومی می‌تواند برای ارزیابی خطر اطلاعات ارزشمندی فراهم کند، هرچند برای تصمیم‌گیری درباره هر بیمار باید عوامل بالینی و آسیب‌شناختی نیز در نظر گرفته شوند.

تأیید ارتباط تغییرات ژنومی با پیشرفت بیماری

اهمیت دسته‌بندی جدید تنها به مشاهده تفاوت میان گروه‌های توموری محدود نبود. پژوهشگران ارتباط این الگوها را با زمان بدون متاستاز و عود بیوشیمیایی بیماری نیز ارزیابی کردند. نتایج نشان داد که گروه‌های ژنومی از نظر این پیامدها تفاوت معناداری دارند و این تفاوت‌ها در بررسی یک مجموعه مستقل از داده‌های سرطان پروستات نیز تا حد زیادی حفظ شدند. برای ارزیابی قابلیت تعمیم نتایج، اطلاعات ژنومی یک مجموعه مستقل از تومورهای ثبت‌شده در پروژه اطلس ژنوم سرطان بررسی شد و مدلی مبتنی بر یادگیری ماشین برای طبقه‌بندی تومورها به کار رفت. ارتباط گروه‌بندی حاصل با فاصله زمانی تا پیشرفت بیماری در مجموعه مستقل نیز مشاهده شد. این مرحله اهمیت زیادی دارد، زیرا یک الگوی ژنومی ممکن است در یک مجموعه پژوهشی امیدوارکننده به نظر برسد، اما در بیماران دیگر عملکرد مشابهی نداشته باشد.

پایان مطلب./